Effekten av Panobinostat hos patienter med återfall och Bortezomib-refraktärt multipelt myelom (MACS1271)

Inklusionskriterier:

1. Patienten har en tidigare diagnos av multipelt myelom, baserat på IMWG 2003-definitioner. Alla tre av följande kriterier måste ha uppfyllts:

   • Monoklonalt immunglobulin (M-komponent) vid elektrofores och vid immunfixering på serum eller på totalt 24 timmars urin
   • Benmärgs (klonala) plasmaceller ≥ 10 % eller biopsi bevisat plasmacytom
   • Relaterad organ- eller vävnadsnedsättning (CRAB-symtom: anemi, hyperkalcemi, lytiska benskador, njurinsufficiens, hyperviskositet, amyloidos eller återkommande infektioner)
2. Patienten måste ha recidiverande och refraktär MM och måste behöva behandling för den återfallande sjukdomen
3. Patienter måste ha fått minst 2 tidigare behandlingslinjer som inkluderar ett IMiD (talidomid eller lenalidomid)

4. Patienten måste vara refraktär mot den sista bortezomib-innehållande behandlingslinjen som ges i den återfallande och refraktära inställningen definierad som:

   • har utvecklats på eller inom 60 dagar efter den sista bortezomib-innehållande behandlingslinjen

5. Patienten har mätbar sjukdom på M-protein vid studiescreening definierad av minst en av följande mätningar enligt tröskelvärden som förtydligas i IMWG 2003 sjukdomsdefinitioner (Kyle, et al 2003):

   • Serum M-protein ≥ 1 g/dL (≥ 10 g/L)
   • Urin M-protein ≥ 200 mg/24 timmar
6. Patienter som behandlas med lokal strålbehandling med eller utan samtidig exponering för steroider för smärtkontroll eller hantering av sladd-/nerverotskompression är berättigade. Två veckor måste ha förflutit sedan sista datum för strålbehandling, vilket rekommenderas att vara ett begränsat fält. Patienter som behöver samtidig strålbehandling bör få protokollet uppskjutet tills strålbehandlingen är avslutad och 2 veckor har gått sedan sista behandlingsdatumet.
7. Patientens ålder är ≥ 18 år vid tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket
8. Patienten har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus (PS) på ≤ 2

9. Patienten har följande laboratorievärden inom 3 veckor innan studieläkemedlet påbörjas (labbtester kan upprepas, som kliniskt indikerat, för att erhålla acceptabla värden innan screeningmisslyckandet avslutas, men understödjande terapier ska inte administreras inom veckan före screeningtesterna för absolut antal neutrofiler eller blodplättar)

   • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,0 x 109 /L
   • Trombocytantal ≥ 70 x 109 /L
   • Serumkalium, magnesium, fosfor, inom normala gränser (WNL) för institution
   • Totalt kalcium (korrigerat för serumalbumin) eller joniserat kalcium ≥ LLN, och inte högre än CTCAE grad 1 vid förhöjt värde

   Obs: Kalium-, kalcium-, magnesium- och/eller fosfortillskott kan ges för att korrigera värden som är < LLN:

   • AST/SGOT och ALT/SGPT ≤ 2,5 x ULN
   • Totalt serumbilirubin ≤ 1,5 ULN (eller ≤ 3,0 x ULN om patienten har Gilberts syndrom)
   • Serumkreatininnivåer ≤ 2,5 x ULN, eller beräknat kreatininclearance ≥ 40 ml/min
10. Patienten har lämnat skriftligt informerat samtycke före eventuella screeningprocedurer
11. Patienten kan svälja kapslar
12. Patienten måste kunna följa studiebesöksschemat och andra protokollkrav
13. Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 7 dagar innan studiebehandlingen påbörjas

Exklusions kriterier:

1. Primär refraktär sjukdom (patienter som aldrig nått åtminstone en MR i över 60 dagar under någon tidigare behandling)
2. Patienter som har tidigare MM-behandling med en DAC-hämmare inklusive panobinostat
3. Patienter som tidigare har genomgått allogen stamcellstransplantation och visar tecken på aktiv graft-versus-host-sjukdom som kräver immunsuppressiv terapi
4. Perifer neuropati ≥ CTCAE grad 2
5. Patienter som kommer att behöva valproinsyra för något medicinskt tillstånd under studien eller inom 5 dagar före den första administreringen av studieläkemedlet/behandlingen eller som inte kan bytas till på ett säkert sätt till alternativ antiepileptika

6. Patienter som har nedsatt hjärtfunktion inklusive något av följande:

   • Medfödd långt QT-syndrom, komplett vänster grenblock eller användning av en permanent pacemaker, historia eller närvaro av ventrikulära takyarytmier, kliniskt signifikant vilobradykardi (< 50 slag per minut). Höger grenblock + vänster främre hemiblock (bifascikulärt block)
   • QTcF > 450 msek på screening-EKG
   • Förekomst av instabilt förmaksflimmer. Patienter med stabilt förmaksflimmer är tillåtna i studien förutsatt att de inte uppfyller andra hjärt- eller förbjudna läkemedelsuteslutningskriterier
   • Tidigare angina pectoris eller akut hjärtinfarkt inom 6 månader
   • Kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association funktionell klassificering III-IV)
   • Patienten har någon annan kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom (t. okontrollerad hypertoni)
7. Patienten har en försämring av gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sjukdom som signifikant kan förändra absorptionen av panobinostat (t.ex. ulcerös sjukdom, okontrollerat illamående, kräkningar, malabsorptionssyndrom, obstruktion eller betydande tunntarmsresektion)
8. Patienten har olöst diarré ≥ CTCAE grad 2
9. Patienter som har andra samtidiga allvarliga och/eller okontrollerade medicinska tillstånd inklusive, men inte begränsat till: okontrollerad diabetes mellitus, aktiv eller okontrollerad infektion, kronisk obstruktiv eller kronisk restriktiv lungsjukdom (t. dyspné i vila oavsett orsak), symptomatisk sköldkörteldysfunktion, betydande blödningstendens, som kan orsaka oacceptabla säkerhetsrisker eller äventyra efterlevnaden av protokollet
10. Patienter som använder mediciner som har en känd relativ risk att förlänga QT-intervallet eller att inducera Torsade de Pointes, där sådan behandling inte kan avbrytas eller bytas till en annan medicin innan studieläkemedlet påbörjas
11. Kvinnor som är gravida eller ammar
12. Patienter med tecken på en annan malignitet som inte har remission eller tidigare haft en sådan malignitet under de senaste 5 åren (förutom för behandlat basal- eller skivepitelcancer eller in situ cancer i livmoderhalsen)
13. Patienter som före påbörjad studiebehandling har fått antingen strålbehandling till > 30 % av benmärgbärande ben inom 4 veckor; myelotoxisk kemoterapi inom 4 veckor; eller immunterapi inom 8 veckor; eller som ännu inte har återhämtat sig från biverkningar av sådana terapier
14. Patienter med någon betydande historia av bristande efterlevnad av medicinska regimer eller ovilliga eller oförmögna att följa de instruktioner som studiepersonalen gett honom/henne
15. Användning av kemo-, biologisk eller immunologisk terapi och/eller andra undersökningsmedel medan patienten är på studiebehandling.
16. Patient som samtidigt tar någon anticancerterapi (bisfosfonater är endast tillåtna om de påbörjats innan screeningperioden påbörjas)