Wirksamkeit von Panobinostat bei Patienten mit rezidiviertem und Bortezomib-refraktärem multiplem Myelom (MACS1271)

Einschlusskriterien:

1. Der Patient hat eine frühere Diagnose eines multiplen Myeloms, basierend auf den Definitionen der IMWG 2003. Alle drei der folgenden Kriterien müssen erfüllt sein:

   • Monoklonales Immunglobulin (M-Komponente) bei der Elektrophorese und bei der Immunfixierung im Serum oder im gesamten 24-Stunden-Urin
   • Knochenmark (klonale) Plasmazellen ≥ 10 % oder durch Biopsie nachgewiesenes Plasmozytom
   • Verwandte Organ- oder Gewebeschäden (CRAB-Symptome: Anämie, Hyperkalzämie, lytische Knochenläsionen, Niereninsuffizienz, Hyperviskosität, Amyloidose oder wiederkehrende Infektionen)
2. Der Patient muss ein rezidiviertes und refraktäres MM haben und eine Behandlung der rezidivierten Erkrankung benötigen
3. Die Patienten müssen mindestens zwei vorherige Therapielinien erhalten haben, die ein IMiD (Thalidomid oder Lenalidomid) umfassen.

4. Der Patient muss gegenüber der letzten Bortezomib-haltigen Therapielinie im rezidivierten und refraktären Setting refraktär sein, definiert als:

   • am oder innerhalb von 60 Tagen nach der letzten Bortezomib-haltigen Therapielinie eine Progression erlitten hat

5. Der Patient weist beim Studienscreening eine messbare Erkrankung des M-Proteins auf, die durch mindestens eine der folgenden Messungen gemäß den in den Krankheitsdefinitionen der IMWG 2003 festgelegten Schwellenwerten definiert wird (Kyle et al. 2003):

   • Serum-M-Protein ≥ 1 g/dl (≥ 10 g/l)
   • Urin-M-Protein ≥ 200 mg/24 h
6. Geeignet sind Patienten, die mit lokaler Strahlentherapie mit oder ohne gleichzeitiger Steroidexposition zur Schmerzkontrolle oder zur Behandlung der Kompression von Nabelschnur-/Nervenwurzeln behandelt werden. Seit dem letzten Termin der Strahlentherapie müssen zwei Wochen vergangen sein, was als begrenzter Bereich empfohlen wird. Bei Patienten, die eine gleichzeitige Strahlentherapie benötigen, sollte der Zugang zum Protokoll aufgeschoben werden, bis die Strahlentherapie abgeschlossen ist und seit dem letzten Therapietermin zwei Wochen vergangen sind
7. Das Alter des Patienten beträgt zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung ≥ 18 Jahre
8. Der Patient hat einen Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von ≤ 2

9. Der Patient weist die folgenden Laborwerte innerhalb von 3 Wochen vor Beginn der Studienmedikation auf (Labortests können bei klinischer Indikation wiederholt werden, um akzeptable Werte zu erhalten, bevor das Screening fehlschlägt. Unterstützende Therapien dürfen jedoch nicht innerhalb der Woche vor den Screening-Tests auf Absolutheit verabreicht werden Neutrophilenzahl oder Thrombozytenzahl)

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,0 x 109 /L
   • Thrombozytenzahl ≥ 70 x 109 /L
   • Serumkalium, Magnesium, Phosphor, innerhalb normaler Grenzen (WNL) für die Einrichtung
   • Gesamtkalzium (korrigiert um Serumalbumin) oder ionisiertes Kalzium ≥ LLN und bei erhöhtem Wert nicht höher als CTCAE-Grad 1

   Hinweis: Kalium-, Kalzium-, Magnesium- und/oder Phosphorpräparate können verabreicht werden, um Werte zu korrigieren, die < LLN sind:

   • AST/SGOT und ALT/SGPT ≤ 2,5 x ULN
   • Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 ULN (oder ≤ 3,0 x ULN, wenn der Patient an einem Gilbert-Syndrom leidet)
   • Serumkreatininspiegel ≤ 2,5 x ULN oder berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 40 ml/min
10. Der Patient hat vor jedem Screening-Verfahren eine schriftliche Einverständniserklärung abgegeben
11. Der Patient kann Kapseln schlucken
12. Der Patient muss in der Lage sein, den Studienbesuchsplan und andere Protokollanforderungen einzuhalten
13. Bei Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) muss innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung ein negativer Serumschwangerschaftstest vorliegen

Ausschlusskriterien:

1. Primäre refraktäre Erkrankung (Patienten, die unter keiner vorherigen Therapie über einen Zeitraum von mehr als 60 Tagen mindestens eine MR erreicht haben)
2. Patienten, bei denen in der Vergangenheit bereits eine MM-Behandlung mit einem DAC-Inhibitor, einschließlich Panobinostat, durchgeführt wurde
3. Patienten, die zuvor eine allogene Stammzelltransplantation hatten und Anzeichen einer aktiven Graft-versus-Host-Krankheit aufweisen, die eine immunsuppressive Therapie erfordert
4. Periphere Neuropathie ≥ CTCAE-Grad 2
5. Patienten, die während der Studie oder innerhalb von 5 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments/der ersten Behandlung Valproinsäure wegen einer Erkrankung benötigen oder bei denen eine Umstellung auf alternative Antiepileptika nicht sicher möglich ist

6. Patienten mit eingeschränkter Herzfunktion, einschließlich einer der folgenden:

   • Angeborenes langes QT-Syndrom, vollständiger Linksschenkelblock oder Verwendung eines permanenten Herzschrittmachers, Vorgeschichte oder Vorhandensein ventrikulärer Tachyarrhythmien, klinisch signifikante Ruhebradykardie (< 50 Schläge pro Minute). Rechtsschenkelblock + linker vorderer Hemiblock (bifaszikulärer Block)
   • QTcF > 450 ms im Screening-EKG
   • Vorliegen von instabilem Vorhofflimmern. Patienten mit stabilem Vorhofflimmern werden in die Studie aufgenommen, sofern sie keine anderen kardiologischen oder verbotenen Arzneimittelausschlusskriterien erfüllen
   • Vorgeschichte von Angina pectoris oder akutem Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten
   • Herzinsuffizienz (Funktionsklassifikation III-IV der New York Heart Association)
   • Der Patient hat eine andere klinisch bedeutsame Herz-Kreislauf-Erkrankung (z. B. unkontrollierter Bluthochdruck)
7. Der Patient hat eine Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion oder eine Magen-Darm-Erkrankung, die die Resorption von Panobinostat erheblich beeinträchtigen kann (z. B. Magengeschwür, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Malabsorptionssyndrom, Obstruktion oder erhebliche Dünndarmresektion).
8. Der Patient hat ungelösten Durchfall ≥ CTCAE-Grad 2
9. Patienten, die gleichzeitig an anderen schweren und/oder unkontrollierten Erkrankungen leiden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: unkontrollierten Diabetes mellitus, aktive oder unkontrollierte Infektion, chronisch obstruktive oder chronisch restriktive Lungenerkrankung (z. B. Ruhedyspnoe jeglicher Ursache), symptomatische Schilddrüsenfunktionsstörung, erhebliche Blutungsneigung, die zu inakzeptablen Sicherheitsrisiken führen oder die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen könnte
10. Patienten, die Medikamente einnehmen, bei denen ein bekanntes relatives Risiko einer Verlängerung des QT-Intervalls oder der Auslösung von Torsade de Pointes besteht, wobei eine solche Behandlung vor Beginn der Studienmedikation nicht abgebrochen oder auf ein anderes Medikament umgestellt werden kann
11. Frauen, die schwanger sind oder stillen
12. Patienten mit Anzeichen einer anderen bösartigen Erkrankung, die sich nicht in Remission befindet, oder bei der in den letzten 5 Jahren eine solche bösartige Erkrankung aufgetreten ist (mit Ausnahme von behandeltem Basal- oder Plattenepithelkarzinom oder In-situ-Zervixkarzinom)
13. Patienten, die vor Beginn der Studienbehandlung entweder eine Strahlentherapie auf > 30 % des marktragenden Knochens innerhalb von 4 Wochen erhalten haben; myelotoxische Chemotherapie innerhalb von 4 Wochen; oder Immuntherapie innerhalb von 8 Wochen; oder die sich noch nicht von den Nebenwirkungen solcher Therapien erholt haben
14. Patienten mit einer erheblichen Vorgeschichte der Nichteinhaltung medizinischer Behandlungspläne oder der Unwilligkeit oder Unfähigkeit, den Anweisungen des Studienpersonals Folge zu leisten
15. Verwendung von Chemotherapie, biologischer oder immunologischer Therapie und/oder anderen Prüfpräparaten während der Studienbehandlung des Patienten.
16. Patient, der gleichzeitig eine Krebstherapie einnimmt (Bisphosphonate sind nur zulässig, wenn sie vor Beginn des Screening-Zeitraums begonnen werden)