Efficacia di Panobinostat in pazienti con mieloma multiplo recidivato e refrattario al bortezomib (MACS1271)

Criterio di inclusione:

1. Il paziente ha una precedente diagnosi di mieloma multiplo, sulla base delle definizioni IMWG 2003. Devono essere soddisfatti tutti e tre i seguenti criteri:

   • Immunoglobulina monoclonale (componente M) all'elettroforesi e all'immunofissazione su siero o su urine totali delle 24 ore
   • Plasmacellule del midollo osseo (clonali) ≥ 10% o plasmocitoma comprovato da biopsia
   • Compromissione di organi o tessuti correlati (sintomi CRAB: anemia, ipercalcemia, lesioni ossee litiche, insufficienza renale, iperviscosità, amiloidosi o infezioni ricorrenti)
2. Il paziente deve avere MM recidivante e refrattario e deve richiedere un trattamento per la malattia recidivante
3. I pazienti devono aver ricevuto almeno 2 precedenti linee di terapia che includono un IMiD (talidomide o lenalidomide)

4. Il paziente deve essere refrattario all'ultima linea di terapia contenente bortezomib somministrata nel contesto recidivato e refrattario definito come:

   • essere progredito durante o entro 60 giorni dall'ultima linea di terapia contenente bortezomib

5. Il paziente ha una malattia misurabile sulla proteina M allo screening dello studio definita da almeno una delle seguenti misurazioni come da soglie chiarite nelle definizioni della malattia IMWG 2003 (Kyle, et al 2003):

   • Proteina M sierica ≥ 1 g/dL (≥ 10 g/L)
   • Proteina M urinaria ≥ 200 mg/24 h
6. Sono ammissibili i pazienti trattati con radioterapia locale con o senza concomitante esposizione a steroidi per il controllo del dolore o la gestione della compressione del midollo/radice nervosa. Devono essere trascorse due settimane dall'ultima data della radioterapia, che si raccomanda sia un campo limitato. I pazienti che necessitano di radioterapia concomitante devono avere l'accesso al protocollo differito fino al completamento della radioterapia e sono trascorse 2 settimane dall'ultima data della terapia
7. L'età del paziente è ≥ 18 anni al momento della firma del consenso informato
8. Il paziente ha un performance status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di ≤ 2

9. Il paziente presenta i seguenti valori di laboratorio entro 3 settimane prima dell'inizio del farmaco oggetto dello studio (i test di laboratorio possono essere ripetuti, come clinicamente indicato, per ottenere valori accettabili prima della conclusione del fallimento dello screening, ma le terapie di supporto non devono essere somministrate entro la settimana prima dei test di screening per l'assoluto conta dei neutrofili o conta piastrinica)

   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,0 x 109 /L
   • Conta piastrinica ≥ 70 x 109 /L
   • Potassio sierico, magnesio, fosforo, entro limiti normali (WNL) per istituzione
   • Calcio totale (corretto per l'albumina sierica) o calcio ionizzato ≥ LLN e non superiore al grado 1 CTCAE in caso di valore elevato

   Nota: gli integratori di potassio, calcio, magnesio e/o fosforo possono essere somministrati per correggere i valori < LLN:

   • AST/SGOT e ALT/SGPT ≤ 2,5 x ULN
   • Bilirubina totale sierica ≤ 1,5 ULN (o ≤ 3,0 x ULN se il paziente ha la sindrome di Gilbert)
   • Livelli sierici di creatinina ≤ 2,5 x ULN o clearance calcolata della creatinina ≥ 40 ml/min
10. Il paziente ha fornito il consenso informato scritto prima di qualsiasi procedura di screening
11. Il paziente è in grado di deglutire le capsule
12. Il paziente deve essere in grado di aderire al programma delle visite dello studio e ad altri requisiti del protocollo
13. Le donne in età fertile (WOCBP) devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio

Criteri di esclusione:

1. Malattia primaria refrattaria (pazienti che non hanno mai raggiunto almeno un MR per oltre 60 giorni sotto alcuna terapia precedente)
2. Pazienti che hanno una storia di precedente trattamento del MM con un inibitore DAC incluso panobinostat
3. Pazienti che hanno avuto un precedente trapianto di cellule staminali allogeniche e mostrano evidenza di malattia del trapianto contro l'ospite attiva che richiede una terapia immunosoppressiva
4. Neuropatia periferica ≥ grado CTCAE 2
5. Pazienti che avranno bisogno di acido valproico per qualsiasi condizione medica durante lo studio o entro 5 giorni prima della prima somministrazione del farmaco/trattamento in studio o che non possono passare in modo sicuro a farmaci antiepilettici alternativi

6. Pazienti con funzionalità cardiaca compromessa, inclusa una delle seguenti condizioni:

   • Sindrome congenita del QT lungo, blocco di branca sinistro completo o uso di un pacemaker cardiaco permanente, anamnesi o presenza di tachiaritmie ventricolari, bradicardia a riposo clinicamente significativa (<50 battiti al minuto). Blocco di branca destro + emiblocco anteriore sinistro (blocco bifascicolare)
   • QTcF > 450 msec all'ECG di screening
   • Presenza di fibrillazione atriale instabile. I pazienti con fibrillazione atriale stabile sono ammessi nello studio a condizione che non soddisfino altri criteri di esclusione di farmaci cardiaci o proibiti
   • Storia precedente di angina pectoris o IM acuto entro 6 mesi
   • Insufficienza cardiaca congestizia (classificazione funzionale III-IV della New York Heart Association)
   • Il paziente ha qualsiasi altra malattia cardiovascolare clinicamente significativa (ad es. ipertensione incontrollata)
7. Il paziente ha una compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o una malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento di panobinostat (ad esempio, malattia ulcerosa, nausea incontrollata, vomito, sindrome da malassorbimento, ostruzione o resezione significativa dell'intestino tenue)
8. Il paziente ha una diarrea irrisolta di grado ≥ CTCAE 2
9. Pazienti che presentano altre condizioni mediche concomitanti gravi e/o non controllate, inclusi, ma non limitati a: diabete mellito non controllato, infezione attiva o non controllata, broncopneumopatia cronica ostruttiva o cronica restrittiva (ad es. dispnea a riposo per qualsiasi causa), disfunzione tiroidea sintomatica, significativa tendenza al sanguinamento, che potrebbe causare rischi inaccettabili per la sicurezza o compromettere la conformità al protocollo
10. Pazienti che stanno utilizzando farmaci che hanno un rischio relativo noto di prolungare l'intervallo QT o di indurre torsioni di punta, in cui tale trattamento non può essere interrotto o passato a un farmaco diverso prima di iniziare il farmaco in studio
11. Donne in gravidanza o che allattano
12. Pazienti con evidenza di un altro tumore maligno non in remissione o storia di tale tumore maligno negli ultimi 5 anni (ad eccezione del carcinoma a cellule basali o squamose trattato o del carcinoma in situ della cervice)
13. - Pazienti che hanno ricevuto prima dell'inizio del trattamento in studio radioterapia su > 30% dell'osso midollare entro 4 settimane; chemioterapia mielotossica entro 4 settimane; o immunoterapia entro 8 settimane; o che non si sono ancora ripresi dagli effetti collaterali di tali terapie
14. Pazienti con una storia significativa di non conformità ai regimi medici o che non vogliono o non sono in grado di rispettare le istruzioni fornite dal personale dello studio
15. Uso di chemioterapia, terapia biologica o immunologica e/o altri agenti sperimentali mentre il paziente è in trattamento in studio.
16. Paziente che assume contemporaneamente qualsiasi terapia antitumorale (i bifosfonati sono consentiti solo se iniziati prima dell'inizio del periodo di screening)