Werkzaamheid van Panobinostat bij patiënten met gerecidiveerd en bortezomib-refractair multipel myeloom (MACS1271)

Inclusiecriteria:

1. Patiënt heeft een eerdere diagnose van multipel myeloom, gebaseerd op IMWG 2003-definities. Aan alle drie de volgende criteria moet zijn voldaan:

   • Monoklonaal immunoglobuline (M-component) op elektroforese en op immunofixatie op serum of op totale 24-uurs urine
   • Beenmerg (klonale) plasmacellen ≥ 10% of door biopsie bewezen plasmacytoom
   • Verwante orgaan- of weefselbeschadiging (CRAB-symptomen: anemie, hypercalciëmie, lytische botlaesies, nierinsufficiëntie, hyperviscositeit, amyloïdose of terugkerende infecties)
2. De patiënt moet recidiverende en refractaire MM hebben en moet worden behandeld voor de recidiverende ziekte
3. Patiënten moeten ten minste 2 eerdere therapielijnen hebben gekregen, waaronder een IMiD (thalidomide of lenalidomide)

4. De patiënt moet refractair zijn voor de laatste bortezomib-bevattende therapielijn gegeven in de recidiverende en refractaire setting, gedefinieerd als:

   • met progressie op of binnen 60 dagen na de laatste bortezomib-bevattende therapielijn

5. Patiënt heeft meetbare ziekte op M-eiwit bij onderzoeksscreening gedefinieerd door ten minste een van de volgende metingen volgens drempels verduidelijkt in IMWG 2003 ziektedefinities (Kyle, et al 2003):

   • Serum M-proteïne ≥ 1 g/dL (≥ 10 g/L)
   • Urine M-eiwit ≥ 200 mg/24 u
6. Patiënten die worden behandeld met lokale radiotherapie met of zonder gelijktijdige blootstelling aan steroïden voor pijnbestrijding of behandeling van navelstreng-/zenuwwortelcompressie komen in aanmerking. Er moeten twee weken zijn verstreken sinds de laatste datum van radiotherapie, wat wordt aanbevolen als een beperkt gebied. Voor patiënten die gelijktijdige radiotherapie nodig hebben, moet de toegang tot het protocol worden uitgesteld totdat de radiotherapie is voltooid en er 2 weken zijn verstreken sinds de laatste therapiedatum
7. De leeftijd van de patiënt is ≥ 18 jaar op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming
8. Patiënt heeft een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status (PS) van ≤ 2

9. Patiënt heeft de volgende laboratoriumwaarden binnen 3 weken voordat met het onderzoeksgeneesmiddel wordt begonnen (laboratoriumtests kunnen worden herhaald, zoals klinisch geïndiceerd, om aanvaardbare waarden te verkrijgen voordat het screenen mislukt, maar ondersteunende therapieën mogen niet worden toegediend in de week voorafgaand aan de screeningtests voor absolute aantal neutrofielen of aantal bloedplaatjes)

   • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,0 x 109/L
   • Aantal bloedplaatjes ≥ 70 x 109 /L
   • Serumkalium, magnesium, fosfor, binnen normale grenzen (WNL) voor instelling
   • Totaal calcium (gecorrigeerd voor serumalbumine) of geïoniseerd calcium ≥ LLN, en niet hoger dan CTCAE graad 1 in geval van verhoogde waarde

   Opmerking: Kalium-, calcium-, magnesium- en/of fosforsupplementen kunnen worden gegeven om waarden te corrigeren die < LLN zijn:

   • AST/SGOT en ALT/SGPT ≤ 2,5 x ULN
   • Serum totaal bilirubine ≤ 1,5 ULN (of ≤ 3,0 x ULN als patiënt het syndroom van Gilbert heeft)
   • Serumcreatininespiegels ≤ 2,5 x ULN, of berekende creatinineklaring ≥ 40 ml/min
10. De patiënt heeft voorafgaand aan eventuele screeningsprocedures schriftelijke geïnformeerde toestemming gegeven
11. Patiënt kan capsules doorslikken
12. De patiënt moet zich kunnen houden aan het studiebezoekschema en andere protocolvereisten
13. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling een negatieve serumzwangerschapstest hebben

Uitsluitingscriteria:

1. Primaire refractaire ziekte (patiënten die gedurende meer dan 60 dagen nooit ten minste een MR hebben bereikt onder enige eerdere therapie)
2. Patiënten met een voorgeschiedenis van eerdere MM-behandeling met een DAC-remmer waaronder panobinostat
3. Patiënten die eerder een allogene stamceltransplantatie hebben ondergaan en tekenen vertonen van een actieve graft-versus-host-ziekte die immunosuppressieve therapie vereist
4. Perifere neuropathie ≥ CTCAE graad 2
5. Patiënten die valproïnezuur nodig hebben voor een medische aandoening tijdens het onderzoek of binnen 5 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel/de behandeling of die niet veilig kunnen worden overgezet op alternatieve anti-epileptische medicatie

6. Patiënten met een verminderde hartfunctie, waaronder een van de volgende:

   • Congenitaal lang-QT-syndroom, volledig linkerbundeltakblok of gebruik van een permanente pacemaker, voorgeschiedenis of aanwezigheid van ventriculaire tachyaritmieën, klinisch significante bradycardie in rust (< 50 slagen per minuut). Rechterbundeltakblok + linker voorste hemiblok (bifasciculair blok)
   • QTcF > 450 msec op screening-ECG
   • Aanwezigheid van onstabiel atriumfibrilleren. Patiënten met stabiel boezemfibrilleren worden toegelaten tot het onderzoek, op voorwaarde dat ze niet voldoen aan andere uitsluitingscriteria voor hartaandoeningen of verboden geneesmiddelen
   • Voorgeschiedenis van angina pectoris of acuut MI binnen 6 maanden
   • Congestief hartfalen (functionele classificatie III-IV van de New York Heart Association)
   • Patiënt heeft een andere klinisch significante cardiovasculaire aandoening (bijv. ongecontroleerde hypertensie)
7. Patiënt heeft een stoornis van de gastro-intestinale (GI) functie of GI-ziekte die de absorptie van panobinostat significant kan veranderen (bijv. ulceratieve ziekte, ongecontroleerde misselijkheid, braken, malabsorptiesyndroom, obstructie of significante dunnedarmresectie)
8. Patiënt heeft onopgeloste diarree ≥ CTCAE graad 2
9. Patiënten met een andere gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoening, waaronder, maar niet beperkt tot: ongecontroleerde diabetes mellitus, actieve of ongecontroleerde infectie, chronische obstructieve of chronische restrictieve longziekte (bijv. kortademigheid bij rust door welke oorzaak dan ook), symptomatische schildklierdisfunctie, significante bloedingsneiging, die onaanvaardbare veiligheidsrisico's kan veroorzaken of de naleving van het protocol in gevaar kan brengen
10. Patiënten die medicijnen gebruiken met een bekend relatief risico op verlenging van het QT-interval of op het induceren van Torsade de Pointes, waarbij een dergelijke behandeling niet kan worden stopgezet of kan worden overgeschakeld op een ander medicijn voordat met het onderzoeksgeneesmiddel wordt begonnen
11. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven
12. Patiënten met aanwijzingen voor een andere maligniteit die niet in remissie is of met een voorgeschiedenis van een dergelijke maligniteit in de afgelopen 5 jaar (behalve behandeld basaal- of plaveiselcelcarcinoom, of in situ kanker van de baarmoederhals)
13. Patiënten die voorafgaand aan de start van de studiebehandeling ofwel radiotherapie hebben gekregen tot > 30% van het mergdragende bot binnen 4 weken; myelotoxische chemotherapie binnen 4 weken; of immunotherapie binnen 8 weken; of die nog niet zijn hersteld van bijwerkingen van dergelijke therapieën
14. Patiënten met een significante voorgeschiedenis van niet-naleving van medische regimes of die niet bereid of niet in staat zijn om te voldoen aan de instructies die hem/haar door het onderzoekspersoneel zijn gegeven
15. Gebruik van chemo-, biologische of immunologische therapie en/of andere onderzoeksmiddelen terwijl de patiënt een onderzoeksbehandeling volgt.
16. Patiënt die gelijktijdig een antikankertherapie gebruikt (bisfosfonaten zijn alleen toegestaan ​​als hiermee begonnen is vóór het begin van de screeningsperiode)