Účinnost panobinostatu u pacientů s relapsem a mnohočetným myelomem refrakterním na bortezomib (MACS1271)

Kritéria pro zařazení:

1. Pacient má předchozí diagnózu mnohočetného myelomu na základě definic IMWG 2003. Musí být splněna všechna tři následující kritéria:

   • Monoklonální imunoglobulin (složka M) na elektroforéze a na imunofixaci na séru nebo na celkové 24hodinové moči
   • Plazmatické buňky kostní dřeně (klonální) ≥ 10 % nebo biopsií prokázaný plazmocytom
   • Související poškození orgánů nebo tkání (symptomy CRAB: anémie, hyperkalcémie, lytické kostní léze, renální insuficience, hyperviskozita, amyloidóza nebo opakující se infekce)
2. Pacient musí mít relabující a refrakterní MM a musí vyžadovat léčbu relabujícího onemocnění
3. Pacienti musí dostat alespoň 2 předchozí linie terapie, které zahrnují IMiD (thalidomid nebo lenalidomid)

4. Pacient musí být refrakterní na poslední linii terapie obsahující bortezomib podanou v relabujícím a refrakterním nastavení definovaném jako:

   • u kterých došlo k progresi během nebo do 60 dnů od poslední linie léčby obsahující bortezomib

5. Pacient má měřitelné onemocnění na M proteinu při screeningu studie definované alespoň jedním z následujících měření podle prahových hodnot objasněných v definicích onemocnění IMWG 2003 (Kyle, et al 2003):

   • Sérový M-protein ≥ 1 g/dl (≥ 10 g/l)
   • M-protein v moči ≥ 200 mg/24 h
6. Pacienti léčení lokální radioterapií se současnou expozicí steroidům nebo bez ní pro kontrolu bolesti nebo zvládnutí komprese pupečníku/nervového kořene jsou způsobilí. Od posledního data radioterapie, která se doporučuje jako omezený obor, musí uplynout dva týdny. Pacientům, kteří vyžadují souběžnou radioterapii, by měl být vstup do protokolu odložen, dokud nebude radioterapie dokončena a neuplynou 2 týdny od posledního data léčby
7. Věk pacienta je v době podpisu informovaného souhlasu ≥ 18 let
8. Pacient má výkonnostní stav (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2

9. Pacient má následující laboratorní hodnoty do 3 týdnů před zahájením studie léku (laboratorní testy mohou být opakovány, jak je klinicky indikováno, aby se získaly přijatelné hodnoty před uzavřením screeningu, ale podpůrné terapie by neměly být podávány během týdne před screeningovými testy pro absolutní počet neutrofilů nebo krevních destiček)

   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,0 x 109 /l
   • Počet krevních destiček ≥ 70 x 109 /l
   • Sérový draslík, hořčík, fosfor v normálních mezích (WNL) pro instituci
   • Celkový vápník (upravený na sérový albumin) nebo ionizovaný vápník ≥ LLN, a ne vyšší než CTCAE stupeň 1 v případě zvýšené hodnoty

   Poznámka: Doplňky draslíku, vápníku, hořčíku a/nebo fosforu mohou být podávány do správných hodnot, které jsou < LLN:

   • AST/SGOT a ALT/SGPT ≤ 2,5 x ULN
   • Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 ULN (nebo ≤ 3,0 x ULN, pokud má pacient Gilbertův syndrom)
   • Hladiny kreatininu v séru ≤ 2,5 x ULN nebo vypočtená clearance kreatininu ≥ 40 ml/min
10. Pacient poskytl písemný informovaný souhlas před jakýmkoliv screeningovým postupem
11. Pacient je schopen polykat kapsle
12. Pacient musí být schopen dodržovat plán studijní návštěvy a další požadavky protokolu
13. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test v séru do 7 dnů před zahájením studijní léčby

Kritéria vyloučení:

1. Primární refrakterní onemocnění (pacienti, kteří nikdy nedosáhli alespoň MR po dobu více než 60 dnů při jakékoli předchozí léčbě)
2. Pacienti, kteří mají v anamnéze předchozí léčbu MM inhibitorem DAC včetně panobinostatu
3. Pacienti, kteří podstoupili předchozí alogenní transplantaci kmenových buněk a vykazují známky aktivní reakce štěpu proti hostiteli, která vyžaduje imunosupresivní léčbu
4. Periferní neuropatie ≥ CTCAE stupeň 2
5. Pacienti, kteří budou potřebovat kyselinu valproovou pro jakýkoli zdravotní stav během studie nebo do 5 dnů před prvním podáním studovaného léku/léčby nebo kteří nemohou bezpečně přejít na alternativní antiepileptiku

6. Pacienti, kteří mají zhoršenou srdeční funkci, včetně některé z následujících:

   • Vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, kompletní blokáda levého raménka nebo použití permanentního kardiostimulátoru, anamnéza nebo přítomnost komorových tachyarytmií, klinicky významná klidová bradykardie (< 50 tepů za minutu). Blok pravého raménka + levý přední hemiblok (bifascikulární blok)
   • QTcF > 450 ms na screeningovém EKG
   • Přítomnost nestabilní fibrilace síní. Pacienti se stabilní fibrilací síní se mohou zúčastnit studie za předpokladu, že nesplňují jiná kardiologická nebo zakázaná kritéria pro vyloučení léků
   • Předchozí anamnéza anginy pectoris nebo akutního IM do 6 měsíců
   • Městnavé srdeční selhání (funkční klasifikace III-IV podle New York Heart Association)
   • Pacient má jakékoli jiné klinicky významné kardiovaskulární onemocnění (např. nekontrolovaná hypertenze)
7. Pacient má poruchu gastrointestinální (GI) funkce nebo onemocnění GI, které může významně změnit absorpci panobinostatu (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, malabsorpční syndrom, obstrukce nebo významná resekce tenkého střeva)
8. Pacient má nevyléčený průjem ≥ CTCAE 2. stupně
9. Pacienti, kteří mají jakýkoli jiný souběžný závažný a/nebo nekontrolovaný zdravotní stav, včetně, ale bez omezení na: nekontrolovaný diabetes mellitus, aktivní nebo nekontrolovaná infekce, chronická obstrukční nebo chronická restriktivní plicní nemoc (např. klidová dušnost z jakékoli příčiny), symptomatická dysfunkce štítné žlázy, výrazná tendence ke krvácení, což by mohlo způsobit nepřijatelná bezpečnostní rizika nebo ohrozit dodržování protokolu
10. Pacienti, kteří užívají léky, u nichž je známé relativní riziko prodloužení QT intervalu nebo indukce Torsade de Pointes, kde takovou léčbu nelze přerušit nebo přejít na jinou medikaci před zahájením studie.
11. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící
12. Pacienti s prokázanou jinou malignitou, která není v remisi nebo v anamnéze takové malignity během posledních 5 let (s výjimkou léčeného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu nebo in situ rakoviny děložního čípku)
13. Pacienti, kteří před zahájením studie podstoupili buď radiační terapii na > 30 % kosti nesoucí dřeň během 4 týdnů; myelotoxická chemoterapie do 4 týdnů; nebo imunoterapie do 8 týdnů; nebo kteří se ještě nezotavili z vedlejších účinků takových terapií
14. Pacienti s jakoukoli významnou anamnézou nedodržování léčebných režimů nebo neochotní či neschopní dodržovat pokyny, které mu/jí dal personál studie
15. Použití chemo-, biologické nebo imunologické terapie a/nebo jiných zkoumaných látek, když je pacient na studijní léčbě.
16. Pacient, který současně užívá jakoukoli protinádorovou léčbu (bisfosfonáty jsou povoleny pouze tehdy, pokud jsou zahájeny před začátkem období screeningu)