Eficácia do Panobinostat em Pacientes com Mieloma Múltiplo Recidivante e Refratário ao Bortezomibe (MACS1271)

Critério de inclusão:

1. O paciente tem diagnóstico prévio de mieloma múltiplo, com base nas definições do IMWG 2003. Todos os três critérios a seguir devem ter sido atendidos:

   • Imunoglobulina monoclonal (componente M) na eletroforese e na imunofixação no soro ou na urina total de 24 horas
   • Células plasmáticas (clonais) da medula óssea ≥ 10% ou plasmocitoma comprovado por biópsia
   • Comprometimento de órgão ou tecido relacionado (sintomas de CRAB: anemia, hipercalcemia, lesões ósseas líticas, insuficiência renal, hiperviscosidade, amiloidose ou infecções recorrentes)
2. O paciente deve ter MM recidivante e refratário e deve necessitar de tratamento para a doença recidivante
3. Os pacientes devem ter recebido pelo menos 2 linhas anteriores de terapia que incluem um IMiD (talidomida ou lenalidomida)

4. O paciente deve ser refratário à última linha de terapia contendo bortezomibe administrada no cenário recidivante e refratário definido como:

   • tendo progredido em ou dentro de 60 dias da última linha de terapia contendo bortezomibe

5. O paciente tem doença mensurável na proteína M na triagem do estudo definida por pelo menos uma das seguintes medições de acordo com os limites esclarecidos nas definições de doença do IMWG 2003 (Kyle, et al 2003):

   • Proteína M sérica ≥ 1 g/dL (≥ 10 g/L)
   • Proteína M na urina ≥ 200 mg/24 h
6. Os pacientes tratados com radioterapia local com ou sem exposição concomitante a esteróides para controle da dor ou tratamento da compressão da medula/raiz nervosa são elegíveis. Duas semanas devem ter decorrido desde a última data da radioterapia, que é recomendada como um campo limitado. Pacientes que necessitam de radioterapia concomitante devem ter a entrada no protocolo adiada até que a radioterapia seja concluída e 2 semanas tenham se passado desde a última data da terapia
7. A idade do paciente é ≥ 18 anos no momento da assinatura do consentimento informado
8. O paciente tem um status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2

9. O paciente apresenta os seguintes valores laboratoriais dentro de 3 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo (os testes laboratoriais podem ser repetidos, conforme indicado clinicamente, para obter valores aceitáveis ​​antes da conclusão da falha na triagem, mas as terapias de suporte não devem ser administradas na semana anterior aos testes de triagem para absoluta contagem de neutrófilos ou contagem de plaquetas)

   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,0 x 109 /L
   • Contagem de plaquetas ≥ 70 x 109 /L
   • Potássio, magnésio, fósforo séricos, dentro dos limites normais (WNL) para instituição
   • Cálcio total (corrigido para albumina sérica) ou cálcio ionizado ≥ LIN, e não superior a CTCAE grau 1 em caso de valor elevado

   Observação: Suplementos de potássio, cálcio, magnésio e/ou fósforo podem ser administrados para corrigir valores < LLN:

   • AST/SGOT e ALT/SGPT ≤ 2,5 x LSN
   • Bilirrubina total sérica ≤ 1,5 LSN (ou ≤ 3,0 x LSN se o paciente tiver síndrome de Gilbert)
   • Níveis de creatinina sérica ≤ 2,5 x LSN, ou depuração de creatinina calculada ≥ 40 ml/min
10. O paciente forneceu consentimento informado por escrito antes de qualquer procedimento de triagem
11. O paciente é capaz de engolir cápsulas
12. O paciente deve ser capaz de cumprir o cronograma de visitas do estudo e outros requisitos do protocolo
13. Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez sérico negativo até 7 dias antes do início do tratamento do estudo

Critério de exclusão:

1. Doença refratária primária (pacientes que nunca atingiram pelo menos uma RM por mais de 60 dias em qualquer terapia anterior)
2. Pacientes com histórico de tratamento anterior com MM com um inibidor DAC incluindo panobinostat
3. Pacientes que tiveram transplante alogênico de células-tronco anteriores e mostram evidências de doença ativa do enxerto contra o hospedeiro que requer terapia imunossupressora
4. Neuropatia periférica ≥ CTCAE grau 2
5. Pacientes que precisarão de ácido valpróico para qualquer condição médica durante o estudo ou dentro de 5 dias antes da primeira administração do medicamento/tratamento do estudo ou que não podem mudar com segurança para medicação antiepiléptica alternativa

6. Pacientes com função cardíaca prejudicada, incluindo qualquer um dos seguintes:

   • Síndrome do QT longo congênito, bloqueio completo do ramo esquerdo ou uso de marcapasso cardíaco permanente, história ou presença de taquiarritmias ventriculares, bradicardia em repouso clinicamente significativa (< 50 batimentos por minuto). Bloqueio de ramo direito + hemibloqueio anterior esquerdo (bloqueio bifascicular)
   • QTcF > 450 ms no ECG de triagem
   • Presença de fibrilação atrial instável. Pacientes com fibrilação atrial estável são permitidos no estudo, desde que não atendam a outros critérios cardíacos ou de exclusão de drogas proibidas
   • História prévia de angina pectoris ou infarto agudo do miocárdio nos últimos 6 meses
   • Insuficiência cardíaca congestiva (classificação funcional III-IV da New York Heart Association)
   • O paciente tem qualquer outra doença cardiovascular clinicamente significativa (p. hipertensão não controlada)
7. O paciente tem um comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção do panobinostat (por exemplo, doença ulcerativa, náuseas descontroladas, vômitos, síndrome de má absorção, obstrução ou ressecção significativa do intestino delgado)
8. O paciente tem diarreia não resolvida ≥ CTCAE grau 2
9. Pacientes que tenham qualquer outra condição médica grave e/ou não controlada concomitante, incluindo, entre outros: diabetes mellitus não controlada, infecção ativa ou não controlada, doença pulmonar obstrutiva crônica ou restritiva crônica (p. dispnéia em repouso de qualquer causa), disfunção tireoidiana sintomática, tendência significativa ao sangramento, que pode causar riscos de segurança inaceitáveis ​​ou comprometer o cumprimento do protocolo
10. Pacientes que estão usando medicamentos que têm um risco relativo conhecido de prolongar o intervalo QT ou de induzir Torsade de Pointes, onde tal tratamento não pode ser descontinuado ou trocado por um medicamento diferente antes de iniciar o medicamento do estudo
11. Mulheres que estão grávidas ou amamentando
12. Pacientes com evidência de outra malignidade sem remissão ou história de tal malignidade nos últimos 5 anos (exceto para carcinoma basocelular ou escamoso tratado ou câncer in situ do colo do útero)
13. Pacientes que receberam, antes de iniciar o tratamento do estudo, radioterapia para > 30% da medula óssea dentro de 4 semanas; quimioterapia mielotóxica dentro de 4 semanas; ou imunoterapia dentro de 8 semanas; ou que ainda não se recuperaram dos efeitos colaterais dessas terapias
14. Pacientes com qualquer histórico significativo de não adesão aos regimes médicos ou que não desejam ou não conseguem cumprir as instruções dadas a ele/ela pela equipe do estudo
15. Uso de terapia quimio, biológica ou imunológica e/ou outros agentes em investigação enquanto o paciente estiver em tratamento do estudo.
16. Paciente tomando qualquer terapia anticancerígena concomitantemente (bifosfonatos são permitidos apenas se iniciados antes do início do período de triagem)