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Essai de BIBW 2992 (Afatinib) + Cetuximab dans le cancer du poumon non à petites cellules

29 août 2015 mis à jour par: Boehringer Ingelheim

Un essai clinique ouvert de phase Ib sur le traitement oral continu une fois par jour à l'aide de BIBW 2992 plus cetuximab (Erbitux®) chez des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules avec progression après un antécédent d'erlotinib (Tarceva®) ou de géfitinib (Iressa®)

L'objectif principal de cet essai est de déterminer la dose maximale tolérée (DMT) et les doses de phase II recommandées pour l'association du BIBW 2992 et du cetuximab chez les patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules et d'une résistance acquise à l'erlotinib ou au gefitinib.

La sécurité globale, la pharmacocinétique et l'activité antitumorale de l'association du BIBW 2992 et du cetuximab chez les patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules et d'une résistance acquise à l'erlotinib, au gefitinib ou au BIBW 2992 seront évaluées comme objectifs secondaires.

Initialement, une augmentation de dose standard de 3+3 sera effectuée pour déterminer la DMT du BIBW 2992 lorsqu'il est administré avec le cetuximab chez les patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules avancé et d'une résistance acquise à l'erlotinib ou au gefitinib.

Par la suite, l'efficacité et l'innocuité préliminaires du MTD identifié du cetuximab administré avec le BIBW 2992 seront explorées dans un bras combiné via une nouvelle expansion de la cohorte MTD jusqu'à un total de 140 NSCLC positifs à la mutation EGFR avec une résistance acquise à l'erlotinib/gefitinib.

De plus, l'innocuité et l'activité antitumorale préliminaire de la thérapie combinée chez les patients atteints d'un CBNPC mutant EGFR qui ont développé une résistance acquise (RA) au BIBW 2992 seront évaluées dans un bras séquentiel. Le bras séquentiel utilisera une conception en deux étapes avec une règle d'arrêt précoce après que 12 patients présentant une résistance acquise au BIBW 2992 ont reçu jusqu'à 5 cycles de BIBW 2992 plus cetuximab. Si aucune réponse n'est observée chez 12 patients pendant 5 cycles de traitement combiné, l'accumulation dans le bras séquentiel s'arrêtera. Si 1 ou plusieurs réponses sont observées, le bras séquentiel s'étendra jusqu'à environ 40 patients.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

171

Phase

  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Pays-Bas
      • Amsterdam, Pays-Bas
        • 1200.71.2002 Boehringer Ingelheim Investigational Site
      • Groningen, Pays-Bas
        • 1200.71.2001 Boehringer Ingelheim Investigational Site
  • États-Unis
    • Colorado
      • Aurora, Colorado, États-Unis
        • 1200.71.1004 Boehringer Ingelheim Investigational Site
    • Connecticut
      • New Haven, Connecticut, États-Unis
        • 1200.71.1003 Boehringer Ingelheim Investigational Site
    • New York
      • New York, New York, États-Unis
        • 1200.71.1001 Boehringer Ingelheim Investigational Site
    • Tennessee
      • Nashville, Tennessee, États-Unis
        • 1200.71.1002 Boehringer Ingelheim Investigational Site

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  1. Cancer bronchique non à petites cellules de stade IIIB/IV confirmé pathologiquement ou cytologiquement ou maladie récurrente après traitement locorégional
  2. L'un ou l'autre des éléments suivants :

1) Une tumeur qui abrite une mutation du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) connue pour être associée à une sensibilité aux médicaments (c. Une tumeur qui héberge l'insertion de l'exon 20 ou une mutation de novo T790M est éligible pour le traitement dans le bras séquentiel 2) Bénéfice clinique objectif du traitement avec un inhibiteur de la tyrosine kinase du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR TKI)

  1. Réponse partielle ou complète documentée (Critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides, RECIST), ou
  2. Maladie stable> = 6 mois, tel que défini par RECIST en l'absence de progression radiographique après l'initiation du géfitinib ou de l'erlotinib ; ou maladie stable/PR/RC > 12 semaines, tel que défini par RECIST après le début du BIBW 2992 Les patients dont la maladie progresse uniquement dans le système nerveux central (SNC) ne sont pas éligibles. 4. Aucun traitement systémique intermédiaire entre l'arrêt du gefitinib ou de l'erlotinib ou du BIBW 2992 et le début du traitement dans l'étude. le tissu tumoral archivé ou le liquide pleural d'un épanchement pleural malin après progression de la maladie sous erlotinib/gefitinib/BIBW 2992 avant l'entrée dans l'étude doit être mis à disposition pour les analyses de mutation EGFR 6. Patients âgés de 18 ans ou plus 7. Espérance de vie d'au moins trois ( 3) mois 8. Score de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 9. Consentement éclairé écrit conforme aux directives ICH-GCP

Critère d'exclusion:

  1. Traitement antérieur avec des anticorps ciblant l'EGFR ; antécédent de réaction de perfusion sévère à un anticorps monoclonal
  2. Événements indésirables dus à une intervention chirurgicale majeure (au moins 28 jours après) ou à une intervention chirurgicale mineure non récupérée au grade CTC 1 ou moins. Les plaies chirurgicales doivent cicatriser sans preuve clinique d'infection avant le traitement de l'étude pour être éligibles.
  3. Radiothérapie moins de deux semaines avant le début du traitement à l'étude
  4. Chimiothérapie systémique, hormonothérapie, immunothérapie ou protéines/anticorps expérimentaux ou approuvés (sauf erlotinib/gefitinib/BIBW 2992) <= 30 jours avant le traitement de l'étude
  5. Moins de trois jours après un traitement antérieur par gefitinib ou erlotinib. Les patients présentant des événements indésirables liés au gefitinib ou à l'erlotinib doivent récupérer au CTC AE grade 1 ou moins pour être éligibles. Il n'est pas nécessaire d'arrêter le BIBW 2992 avant le début du traitement à l'étude pour les patients qui ont progressé sur le BIBW 2992 à partir d'un essai clinique/d'un cadre de traitement distinct
  6. Les métastases cérébrales, qui sont symptomatiques. Les patients atteints de métastases cérébrales asymptomatiques traitées sont éligibles s'il n'y a eu aucun changement dans l'état de la maladie cérébrale pendant au moins quatre (4) semaines, aucun antécédent d'œdème cérébral ou de saignement au cours des quatre (4) dernières semaines. Un traitement anticonvulsivant sera autorisé si le patient est stable sous traitement anticonvulsivant.
  7. Autres tumeurs malignes diagnostiquées au cours des cinq (5) dernières années (autres que le cancer de la peau non mélanomateux, le carcinome canalaire in situ et le cancer du col de l'utérus in situ)
  8. Pneumopathie interstitielle préexistante connue
  9. Troubles gastro-intestinaux aigus importants ou récents avec diarrhée comme symptôme majeur, par exemple, maladie de Crohn, malabsorption ou CTCAE (Common Toxicity Criteria for Adverse Events) grade> 2 diarrhée de toute étiologie
  10. Femmes en âge de procréer (WOCBP), ou hommes capables de procréer, qui ne souhaitent pas utiliser une méthode de contraception médicalement acceptable pendant l'essai ; grossesse ou allaitement

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Non randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation parallèle
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: bras combiné
les patients recevront le BIBW moyen 2992 une fois par jour plus une perfusion de cetuximab toutes les deux semaines à des doses faibles, médianes et élevées
Médicament: Cétuximab
BIBW 2992 dose moyenne plus dose élevée de cetuximab
Médicament: Cétuximab
BIBW 2992 monothérapie à dose moyenne, à progression, le cétuximab à forte dose est ajouté
Médicament: BIBW 2992
BIBW 2992 dose moyenne plus dose élevée de cetuximab
Médicament: BIBW 2992
BIBW 2992 monothérapie à dose moyenne, à progression, le cétuximab à forte dose est ajouté
Expérimental: bras séquentiel
les patients doivent recevoir le BIBW 2992 une fois par jour, à mesure de la progression, ajouter le cetuximab toutes les deux semaines
Médicament: Cétuximab
BIBW 2992 dose moyenne plus dose élevée de cetuximab
Médicament: Cétuximab
BIBW 2992 monothérapie à dose moyenne, à progression, le cétuximab à forte dose est ajouté
Médicament: BIBW 2992
BIBW 2992 dose moyenne plus dose élevée de cetuximab
Médicament: BIBW 2992
BIBW 2992 monothérapie à dose moyenne, à progression, le cétuximab à forte dose est ajouté

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Le critère d'évaluation principal est la survenue d'une toxicité limitant la dose (DLT).
Délai: du jour 1 du traitement jusqu'à progression ou toxicité excessive, jusqu'à 28 jours

Un DLT a été défini comme un EI ou une anomalie de laboratoire a) liée au schéma thérapeutique de l'étude ; b) ou satisfait à l'un des critères suivants :

  • Diminution de grade CTCAE 2 ou supérieur de la fonction cardiaque ventriculaire gauche
  • Diarrhée de grade CTCAE 2 durant 7 jours ou plus, malgré l'utilisation appropriée d'un traitement anti-diarrhéique standard
  • Diarrhée de grade CTCAE ≥3 malgré l'utilisation appropriée d'un traitement antidiarrhéique standard pendant au moins 2 jours
  • Nausées et/ou vomissements de grade CTCAE ≥3 malgré l'utilisation appropriée d'antiémétiques standards pendant au moins 3 jours
  • Éruption cutanée de grade CTCAE ≥3 malgré une prise en charge médicale standard
  • Fatigue de grade CTCAE ≥3 durant plus de 7 jours
  • Hypomagnésémie de grade CTCAE 4 ou hypomagnésémie de grade 3 avec séquelles cliniques significatives
  • Toutes les autres toxicités de grade CTCAE ≥ 3 (à l'exception de l'alopécie et de la réaction allergique) entraînant une interruption de l'afatinib et/ou du cetuximab pendant plus de 14 jours jusqu'au retour à la ligne de base ou au grade 1, selon le plus élevé.
du jour 1 du traitement jusqu'à progression ou toxicité excessive, jusqu'à 28 jours

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Grade CTCAE le plus élevé
Délai: De la première administration du médicament à 28 jours après l'arrêt de la prise du médicament jusqu'à 915 jours
Innocuité de l'afatinib lorsqu'il est administré avec le cétuximab, comme indiqué par l'intensité et l'incidence des événements indésirables, classés selon les critères communs de toxicité pour les événements indésirables (CTCAE) du National Cancer Institute (NCI) des États-Unis, version (v) 3.0
De la première administration du médicament à 28 jours après l'arrêt de la prise du médicament jusqu'à 915 jours
Fréquence des patients [N (%)] avec des anomalies possibles cliniquement significatives pour les paramètres de laboratoire sélectionnés
Délai: De la première administration du médicament à 28 jours après l'arrêt de la prise du médicament jusqu'à 915 jours
De la première administration du médicament à 28 jours après l'arrêt de la prise du médicament jusqu'à 915 jours
Fréquence (%) des patients présentant des événements indésirables entraînant une réduction de la dose
Délai: De la première administration du médicament à 28 jours après l'arrêt de la prise du médicament jusqu'à 915 jours
De la première administration du médicament à 28 jours après l'arrêt de la prise du médicament jusqu'à 915 jours
Fréquence (%) des patients présentant des événements indésirables entraînant l'arrêt du traitement
Délai: De la première administration du médicament à 28 jours après l'arrêt de la prise du médicament jusqu'à 915 jours
Fréquence (%) des patients présentant des événements indésirables ayant conduit à l'arrêt du traitement
De la première administration du médicament à 28 jours après l'arrêt de la prise du médicament jusqu'à 915 jours
Fréquence (%) des patients présentant des événements indésirables entraînant la mort
Délai: De la première administration du médicament à 28 jours après l'arrêt de la prise du médicament jusqu'à 915 jours
De la première administration du médicament à 28 jours après l'arrêt de la prise du médicament jusqu'à 915 jours
Fréquence (%) des patients présentant des événements indésirables graves associés
Délai: De la première administration du médicament à 28 jours après l'arrêt de la prise du médicament jusqu'à 915 jours
Fréquence (%) des patients présentant des événements indésirables graves liés au médicament
De la première administration du médicament à 28 jours après l'arrêt de la prise du médicament jusqu'à 915 jours
Aire sous la courbe concentration-temps (ASC) au jour 15 de l'afatinib plasmatique pour le bras combiné
Délai: Cours 1, Visite 3 et 4, Jour 15 et 16, Horaires : -0h05,0,1,2,3,4,5,6,8 et 23h55
Aire sous la courbe de concentration en fonction du temps (ASC) de l'afatinib dans le plasma à l'état d'équilibre sur un intervalle de dosage uniforme tau (15 jours) (ASCtau, ss) après administration orale d'afatinib et de cetuximab en association thérapeutique
Cours 1, Visite 3 et 4, Jour 15 et 16, Horaires : -0h05,0,1,2,3,4,5,6,8 et 23h55
Concentration d'afatinib dans le plasma pour le bras combiné
Délai: Cours 1, Visite 3 et 4, Jour 15 et 16, Horaires : -0h05,0,1,2,3,4,5,6,8 et 23h55
Concentration minimale mesurée d'afatinib dans le plasma à l'état d'équilibre sur un intervalle de dosage de 15 jours (Cmin, ss). Concentration maximale mesurée d'Afatinib dans le plasma à l'état d'équilibre sur un intervalle de dosage de 15 jours (Cmax, ss).
Cours 1, Visite 3 et 4, Jour 15 et 16, Horaires : -0h05,0,1,2,3,4,5,6,8 et 23h55
Fluctuation pic-creux (PTF)
Délai: Cours 1, Visite 3 et 4, Jour 15 et 16, Horaires : -0h05,0,1,2,3,4,5,6,8 et 23h55
Fluctuation pic-creux (PTF) de l'afatinib plasmatique pour le bras combiné. PTF = 100*(Cmax-Cmin)/Caverage où Caverage = AUC/temps, où le temps est égal à 24 heures.
Cours 1, Visite 3 et 4, Jour 15 et 16, Horaires : -0h05,0,1,2,3,4,5,6,8 et 23h55
t1/2,ss
Délai: Cours 1, Visite 3 et 4, Jour 15 et 16, Horaires : -0h05,0,1,2,3,4,5,6,8 et 23h55
Demi-vie terminale de l'Afatinib dans le plasma à l'état d'équilibre (t1/2,ss)
Cours 1, Visite 3 et 4, Jour 15 et 16, Horaires : -0h05,0,1,2,3,4,5,6,8 et 23h55
MRTpo,ss
Délai: Cours 1, Visite 3 et 4, Jour 15 et 16, Horaires : -0h05,0,1,2,3,4,5,6,8 et 23h55
temps de séjour moyen de l'Afatinib dans le corps à l'état d'équilibre après administration orale (MRTpo,ss) pendant 15 jours
Cours 1, Visite 3 et 4, Jour 15 et 16, Horaires : -0h05,0,1,2,3,4,5,6,8 et 23h55
CL/F,ss,15
Délai: Cours 1, Visite 3 et 4, Jour 15 et 16, Horaires : -0h05,0,1,2,3,4,5,6,8 et 23h55
Clairance apparente de l'afatinib dans le plasma à l'état d'équilibre après administration extravasculaire de doses multiples (CL/F,ss)
Cours 1, Visite 3 et 4, Jour 15 et 16, Horaires : -0h05,0,1,2,3,4,5,6,8 et 23h55
Vz/F,ss
Délai: Cours 1, Visite 3 et 4, Jour 15 et 16, Horaires : -0h05,0,1,2,3,4,5,6,8 et 23h55
Volume de distribution apparent pendant la phase terminale λz à l'état d'équilibre après administration extravasculaire (Vz/F,ss) pendant 15 jours
Cours 1, Visite 3 et 4, Jour 15 et 16, Horaires : -0h05,0,1,2,3,4,5,6,8 et 23h55
Concentrations plasmatiques prédose d'afatinib pour le bras combiné
Délai: Jusqu'à 57 jours
Concentrations plasmatiques prédose (Cpre,ss) d'afatinib au cours 1, visite 2, 3, 4 et 5, au cours 2, visite 1 et 2 et au cours 3, visite 1.
Jusqu'à 57 jours
Contrôle de la maladie (CR, PR et maladie stable (SD) déterminée par RECIST v1.1)
Délai: jusqu'à 116 semaines
Critères d'évaluation par réponse dans les critères des tumeurs solides (RECIST v1.1) pour les lésions cibles et évalués par IRM : réponse complète (RC), disparition de toutes les lésions cibles ; Réponse partielle (RP), diminution >=30 % de la somme du diamètre le plus long des lésions cibles ; Maladie progressive (MP), augmentation d'au moins 20 % de la somme du plus long diamètre des lésions cibles ou apparition de nouvelles lésions ; Maladie stable (SD), ni rétrécissement suffisant pour se qualifier pour PR ni augmentation suffisante pour se qualifier pour PD. Contrôle de la maladie = CR + PR + SD.
jusqu'à 116 semaines
Réponse tumorale objective (réponse complète [RC] et réponse partielle [PR]) déterminée par RECIST v1.1)
Délai: jusqu'à 116 semaines

Critères d'évaluation par réponse dans les critères des tumeurs solides (RECIST v1.1) pour les lésions cibles et évalués par IRM : réponse complète (RC), disparition de toutes les lésions cibles ; Réponse partielle (RP), diminution >=30 % de la somme du diamètre le plus long des lésions cibles ; Maladie progressive (MP), augmentation d'au moins 20 % de la somme du plus long diamètre des lésions cibles ou apparition de nouvelles lésions ; Maladie stable (SD), ni rétrécissement suffisant pour se qualifier pour PR ni augmentation suffisante pour se qualifier pour PD.

Réponse tumorale objective = CR + RP.
jusqu'à 116 semaines
Durée de la réponse objective (selon RECIST v1.1)
Délai: jusqu'à 116 semaines
La durée de la réponse objective a été mesurée à partir du moment où les critères de mesure ont été remplis pour la RC/RP (selon celui qui a été enregistré en premier) jusqu'à la première date à laquelle la récidive ou la MP a été objectivement documentée (en prenant comme référence pour la MP les plus petites mesures enregistrées depuis le début du traitement).
jusqu'à 116 semaines
Durée du contrôle de la maladie (selon RECIST v1.1)
Délai: jusqu'à 116 semaines
La durée du contrôle de la maladie a été définie comme le temps écoulé entre le début du traitement et le moment de la progression ou du décès (selon la première éventualité), chez les patients présentant des preuves SD, PR ou RC.
jusqu'à 116 semaines
Temps de survie sans progression (PFS)
Délai: jusqu'à 116 semaines
La survie sans progression a été définie comme la durée entre le début du traitement et le jour de la progression tumorale objective confirmée par l'imagerie tumorale (PD selon RECIST 1.1) ou le décès.
jusqu'à 116 semaines

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Boehringer Ingelheim

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Liens utiles

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude

1 mars 2010

Achèvement primaire (Réel)

1 janvier 2013

Achèvement de l'étude (Réel)

1 août 2014

Dates d'inscription aux études

Première soumission

10 mars 2010

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

18 mars 2010

Première publication (Estimation)

19 mars 2010

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Estimation)

2 octobre 2015

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

29 août 2015

Dernière vérification

1 août 2015

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 1200.71
  • 2009-015911-42 (Numéro EudraCT: EudraCT)

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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