Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Испытание BIBW 2992 (афатиниб) + цетуксимаб при немелкоклеточном раке легкого

29 августа 2015 г. обновлено: Boehringer Ingelheim

Открытое клиническое исследование фазы Ib непрерывного перорального лечения один раз в день с использованием BIBW 2992 плюс цетуксимаб (Эрбитукс®) у пациентов с немелкоклеточным раком легкого с прогрессированием после предшествующего лечения эрлотинибом (Тарцева®) или гефитинибом (Иресса®)

Основной целью этого исследования является определение максимально переносимой дозы (МПД) и рекомендуемых доз фазы II для комбинации BIBW 2992 и цетуксимаба у пациентов с немелкоклеточным раком легкого и приобретенной устойчивостью к эрлотинибу или гефитинибу.

Общая безопасность, фармакокинетика и противоопухолевая активность комбинации BIBW 2992 и цетуксимаба у пациентов с немелкоклеточным раком легкого и приобретенной устойчивостью к эрлотинибу, гефитинибу или BIBW 2992 будут оцениваться как второстепенные цели.

Первоначально будет проводиться стандартное увеличение дозы 3+3 для определения MTD BIBW 2992 при введении вместе с цетуксимабом у пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого и приобретенной устойчивостью к эрлотинибу или гефитинибу.

Впоследствии предварительная эффективность и безопасность идентифицированного MTD цетуксимаба, вводимого с BIBW 2992, будут изучены в комбинированной группе путем дальнейшего расширения когорты MTD до в общей сложности 140 НМРЛ с положительной мутацией EGFR с приобретенной устойчивостью к эрлотинибу/гефитинибу.

Кроме того, безопасность и предварительная противоопухолевая активность комбинированной терапии у пациентов с НМРЛ с мутацией EGFR, у которых развилась приобретенная устойчивость (AR) к BIBW 2992, будут оцениваться в последовательной группе. В группе последовательной терапии будет использоваться двухэтапный дизайн с правилом раннего прекращения после того, как 12 пациентов с приобретенной резистентностью к BIBW 2992 получат до 5 курсов BIBW 2992 плюс цетуксимаб. Если в течение 5 курсов комбинированной терапии у 12 пациентов не будет никакого ответа, набор в последовательную группу будет остановлен. Если наблюдается 1 или более ответов, последовательная группа будет расширена примерно до 40 пациентов.

Обзор исследования

Статус

Завершенный

Условия

Вмешательство/лечение

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

171

Фаза

  • Фаза 1

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

  • Нидерланды
      • Amsterdam, Нидерланды
        • 1200.71.2002 Boehringer Ingelheim Investigational Site
      • Groningen, Нидерланды
        • 1200.71.2001 Boehringer Ingelheim Investigational Site
  • Соединенные Штаты
    • Colorado
      • Aurora, Colorado, Соединенные Штаты
        • 1200.71.1004 Boehringer Ingelheim Investigational Site
    • Connecticut
      • New Haven, Connecticut, Соединенные Штаты
        • 1200.71.1003 Boehringer Ingelheim Investigational Site
    • New York
      • New York, New York, Соединенные Штаты
        • 1200.71.1001 Boehringer Ingelheim Investigational Site
    • Tennessee
      • Nashville, Tennessee, Соединенные Штаты
        • 1200.71.1002 Boehringer Ingelheim Investigational Site

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

18 лет и старше (Взрослый, Пожилой взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Полы, имеющие право на обучение

Все

Описание

Критерии включения:

  1. Патологически или цитологически подтвержденный немелкоклеточный рак легкого IIIB/IV стадии или рецидив заболевания после локорегионарного лечения
  2. Одно или оба из следующего:

1) Опухоль, содержащая мутацию рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), о которой известно, что она связана с чувствительностью к лекарственным средствам (т. е. G719X, делеция экзона 19, L858R, L861Q) по данным предыдущей биопсии опухоли или хирургического вмешательства. Опухоль со вставкой экзона 20 или мутацией de novo T790M подходит для лечения в последовательной группе 2) Объективная клиническая польза от лечения ингибитором тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR TKI) согласно определению

  1. Документально подтвержденный частичный или полный ответ (Критерии оценки ответа при солидных опухолях, RECIST) или
  2. Стабильное заболевание >=6 месяцев согласно RECIST при отсутствии рентгенологического прогрессирования после начала лечения гефитинибом или эрлотинибом; или стабильное заболевание/PR/CR >=12 недель согласно RECIST после начала лечения BIBW 2992 3. Системное прогрессирование заболевания (RECIST v1.1) при непрерывном лечении эрлотинибом или гефитинибом или BIBW 2992 в течение последних 30 дней. Пациенты, у которых заболевание прогрессирует только в центральной нервной системе (ЦНС), не подходят 4. Отсутствие промежуточной системной терапии между прекращением приема гефитиниба или эрлотиниба или BIBW 2992 и началом лечения в исследовании 5. Адекватный материал опухолевого происхождения, такой как свежий или заархивированные опухолевые ткани или плевральная жидкость из злокачественного плеврального выпота после прогрессирования заболевания на эрлотинибе/гефитинибе/BIBW 2992 до включения в исследование должны быть доступны для анализа мутации EGFR 6. Пациенты в возрасте 18 лет и старше 7. Ожидаемая продолжительность жизни не менее трех ( 3) месяцев 8. Оценка эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0–2 9. Письменное информированное согласие, соответствующее рекомендациям ICH-GCP

Критерий исключения:

  1. Предшествующее лечение антителами, нацеленными на EGFR; предшествующая тяжелая инфузионная реакция на моноклональное антитело
  2. Побочные эффекты, связанные с обширной операцией (по крайней мере, через 28 дней после) или малой операцией, не восстановившиеся до 1 степени по шкале CTC или ниже. Хирургические раны должны заживать без клинических признаков инфекции до начала исследуемого лечения.
  3. Лучевая терапия менее чем за две недели до начала исследуемого лечения
  4. Системная химиотерапия, гормональная терапия, иммунотерапия или экспериментальные или одобренные белки/антитела (кроме эрлотиниба/гефитиниба/BIBW 2992) <=30 дней до исследуемого лечения
  5. Менее чем через три дня после предшествующего лечения гефитинибом или эрлотинибом. Пациенты с нежелательными явлениями, связанными с гефитинибом или эрлотинибом, должны выздороветь до 1 степени CTC AE или ниже, чтобы иметь право на участие. Нет необходимости прекращать прием BIBW 2992 до начала исследуемого лечения для пациента, у которого прогрессировало лечение при приеме BIBW 2992 в рамках отдельного клинического исследования/лечения.
  6. Метастазы в головной мозг, которые являются симптоматическими. Пациенты с пролеченными бессимптомными метастазами в головной мозг имеют право на участие, если не было изменений в статусе заболевания головного мозга в течение как минимум четырех (4) недель, а также при отсутствии в анамнезе отека головного мозга или кровотечения в течение последних четырех (4) недель. Противосудорожная терапия будет разрешена, если пациент стабилен на противосудорожном лечении.
  7. Другие злокачественные новообразования, диагностированные в течение последних пяти (5) лет (кроме немеланоматозного рака кожи, протоковой карциномы in situ и рака шейки матки in situ)
  8. Известное ранее существовавшее интерстициальное заболевание легких
  9. Значительные или недавние острые желудочно-кишечные расстройства с диареей в качестве основного симптома, например, болезнь Крона, мальабсорбция или диарея >2 степени любой этиологии по Общим критериям токсичности для нежелательных явлений (CTCAE)
  10. Женщины детородного возраста (WOCBP) или мужчины, способные стать отцами, не желающие использовать приемлемый с медицинской точки зрения метод контрацепции во время испытания; беременность или кормление грудью

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Нерандомизированный
  • Интервенционная модель: Параллельное назначение
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: комбинированная рука
пациенты, получающие среднюю BIBW 2992 один раз в день плюс инфузию цетуксимаба раз в две недели в низкой, средней и высокой дозах
Лекарство: Цетуксимаб
BIBW 2992 средняя доза плюс высокая доза цетуксимаба
Лекарство: Цетуксимаб
Монотерапия средней дозой BIBW 2992, при прогрессировании добавляется высокая доза цетуксимаба.
Лекарство: BIBW 2992
BIBW 2992 средняя доза плюс высокая доза цетуксимаба
Лекарство: BIBW 2992
Монотерапия средней дозой BIBW 2992, при прогрессировании добавляется высокая доза цетуксимаба.
Экспериментальный: последовательное плечо
пациенты должны получать BIBW 2992 один раз в день, при прогрессировании заболевания добавить цетуксимаб раз в две недели
Лекарство: Цетуксимаб
BIBW 2992 средняя доза плюс высокая доза цетуксимаба
Лекарство: Цетуксимаб
Монотерапия средней дозой BIBW 2992, при прогрессировании добавляется высокая доза цетуксимаба.
Лекарство: BIBW 2992
BIBW 2992 средняя доза плюс высокая доза цетуксимаба
Лекарство: BIBW 2992
Монотерапия средней дозой BIBW 2992, при прогрессировании добавляется высокая доза цетуксимаба.

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Первичной конечной точкой является возникновение дозолимитирующей токсичности (DLT).
Временное ограничение: с 1-го дня лечения до прогрессирования или чрезмерной токсичности, до 28 дней

DLT определяли как НЯ или лабораторные отклонения, которые а) связаны со режимом исследования; б) или соответствует любому из следующих критериев:

  • CTCAE 2 степени или выше снижение сердечной функции левого желудочка
  • Диарея 2 степени по CTCAE, продолжающаяся 7 и более дней, несмотря на соответствующее применение стандартной антидиарейной терапии.
  • Диарея ≥3 степени по CTCAE, несмотря на надлежащее применение стандартной противодиарейной терапии в течение как минимум 2 дней
  • Тошнота и/или рвота ≥3 степени по CTCAE, несмотря на надлежащее применение стандартных противорвотных средств в течение как минимум 3 дней.
  • Сыпь ≥3 степени по CTCAE, несмотря на стандартное медикаментозное лечение
  • Усталость ≥3 степени по CTCAE, продолжающаяся более 7 дней
  • CTCAE Гипомагниемия 4 степени или гипомагниемия 3 степени с клинически значимыми последствиями
  • Все остальные проявления токсичности ≥3 степени по CTCAE (за исключением алопеции и аллергических реакций), приводящие к прекращению приема афатиниба и/или цетуксимаба более чем на 14 дней до восстановления исходного уровня или степени 1, в зависимости от того, что выше.
с 1-го дня лечения до прогрессирования или чрезмерной токсичности, до 28 дней

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Высшая оценка CTCAE
Временное ограничение: От первого приема препарата до 28 дней после прекращения приема препарата до 915 дней
Безопасность афатиниба при совместном применении с цетуксимабом определяется интенсивностью и частотой нежелательных явлений, классифицированных в соответствии с Общими критериями токсичности для нежелательных явлений (CTCAE) Национального института рака США (NCI), версия (v) 3.0.
От первого приема препарата до 28 дней после прекращения приема препарата до 915 дней
Частота пациентов [N(%)] с возможными клинически значимыми отклонениями для выбранных лабораторных параметров
Временное ограничение: От первого приема препарата до 28 дней после прекращения приема препарата до 915 дней
От первого приема препарата до 28 дней после прекращения приема препарата до 915 дней
Частота (%) пациентов с нежелательными явлениями, приведшими к снижению дозы
Временное ограничение: От первого приема препарата до 28 дней после прекращения приема препарата до 915 дней
От первого приема препарата до 28 дней после прекращения приема препарата до 915 дней
Частота (%) пациентов с нежелательными явлениями, приведшими к прекращению лечения
Временное ограничение: От первого приема препарата до 28 дней после прекращения приема препарата до 915 дней
Частота (%) пациентов с нежелательными явлениями, приведшими к прекращению лечения
От первого приема препарата до 28 дней после прекращения приема препарата до 915 дней
Частота (%) пациентов с нежелательными явлениями, приведшими к смерти
Временное ограничение: От первого приема препарата до 28 дней после прекращения приема препарата до 915 дней
От первого приема препарата до 28 дней после прекращения приема препарата до 915 дней
Частота (%) пациентов с сопутствующими серьезными нежелательными явлениями
Временное ограничение: От первого приема препарата до 28 дней после прекращения приема препарата до 915 дней
Частота (%) пациентов с серьезными побочными эффектами, связанными с приемом лекарств
От первого приема препарата до 28 дней после прекращения приема препарата до 915 дней
Площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) на 15-й день приема афатиниба в плазме для комбинированной группы
Временное ограничение: Курс 1, посещение 3 и 4, день 15 и 16, часы: -0:05,0,1,2,3,4,5,6,8 и 23:55
Площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) афатиниба в плазме в равновесном состоянии в течение одинакового интервала дозирования tau (15 дней) (AUCtau,ss) после перорального приема комбинированной терапии афатинибом и цетуксимабом
Курс 1, посещение 3 и 4, день 15 и 16, часы: -0:05,0,1,2,3,4,5,6,8 и 23:55
Концентрация афатиниба в плазме для комбинированной группы
Временное ограничение: Курс 1, посещение 3 и 4, день 15 и 16, часы: -0:05,0,1,2,3,4,5,6,8 и 23:55
Минимальная измеренная концентрация афатиниба в плазме в равновесном состоянии в течение 15-дневного интервала дозирования (Cmin,ss). Максимальная измеренная концентрация афатиниба в плазме в равновесном состоянии в течение 15-дневного интервала дозирования (Cmax, ss).
Курс 1, посещение 3 и 4, день 15 и 16, часы: -0:05,0,1,2,3,4,5,6,8 и 23:55
Пиковая флуктуация (PTF)
Временное ограничение: Курс 1, посещение 3 и 4, день 15 и 16, часы: -0:05,0,1,2,3,4,5,6,8 и 23:55
Пиковое колебание (PTF) афатиниба в плазме для комбинированной группы. PTF = 100*(Cmax-Cmin)/Caverage, где Caverage = AUC/время, где время равно 24 часам.
Курс 1, посещение 3 и 4, день 15 и 16, часы: -0:05,0,1,2,3,4,5,6,8 и 23:55
т1/2,сс
Временное ограничение: Курс 1, посещение 3 и 4, день 15 и 16, часы: -0:05,0,1,2,3,4,5,6,8 и 23:55
Конечный период полувыведения афатиниба из плазмы в равновесном состоянии (t1/2, ss)
Курс 1, посещение 3 и 4, день 15 и 16, часы: -0:05,0,1,2,3,4,5,6,8 и 23:55
МРТпо,сс
Временное ограничение: Курс 1, посещение 3 и 4, день 15 и 16, часы: -0:05,0,1,2,3,4,5,6,8 и 23:55
среднее время пребывания афатиниба в организме в равновесном состоянии после перорального приема (MRTpo,ss) в течение 15 дней
Курс 1, посещение 3 и 4, день 15 и 16, часы: -0:05,0,1,2,3,4,5,6,8 и 23:55
Кл/ф, сс, 15
Временное ограничение: Курс 1, посещение 3 и 4, день 15 и 16, часы: -0:05,0,1,2,3,4,5,6,8 и 23:55
Кажущийся клиренс афатиниба в плазме в равновесном состоянии после внесосудистого многократного введения (CL/F, ss)
Курс 1, посещение 3 и 4, день 15 и 16, часы: -0:05,0,1,2,3,4,5,6,8 и 23:55
Vз/Ф,сс
Временное ограничение: Курс 1, посещение 3 и 4, день 15 и 16, часы: -0:05,0,1,2,3,4,5,6,8 и 23:55
Кажущийся объем распределения в терминальной фазе λz в равновесном состоянии после внесосудистого введения (Vz/F,ss) в течение 15 дней
Курс 1, посещение 3 и 4, день 15 и 16, часы: -0:05,0,1,2,3,4,5,6,8 и 23:55
Концентрации афатиниба в плазме до введения дозы для комбинированной группы
Временное ограничение: До 57 дней
Концентрации афатиниба в плазме перед введением дозы (Cpre,ss) на курсе 1, посещениях 2, 3, 4 и 5, на курсе 2, посещениях 1 и 2 и на курсе 3, посещениях 1.
До 57 дней
Контроль заболевания (CR, PR и стабильное заболевание (SD), определяемые RECIST v1.1)
Временное ограничение: до 116 недель
Согласно критериям оценки ответа в солидных опухолях (RECIST v1.1) для целевых поражений и оценке с помощью МРТ: полный ответ (CR), исчезновение всех целевых поражений; Частичный ответ (PR), >=30% уменьшение суммы самых длинных диаметров поражений-мишеней; Прогрессирующее заболевание (PD), по крайней мере, 20%-ное увеличение суммы самого длинного диаметра поражений-мишеней или появление новых поражений; Стабильное заболевание (SD), ни достаточное уменьшение, чтобы квалифицировать PR, ни достаточное увеличение, чтобы квалифицировать PD. Борьба с болезнью = CR + PR + SD.
до 116 недель
Объективный ответ опухоли (полный ответ [CR] и частичный ответ [PR]), определяемый RECIST v1.1)
Временное ограничение: до 116 недель

Согласно критериям оценки ответа в солидных опухолях (RECIST v1.1) для целевых поражений и оценке с помощью МРТ: полный ответ (CR), исчезновение всех целевых поражений; Частичный ответ (PR), >=30% уменьшение суммы самых длинных диаметров поражений-мишеней; Прогрессирующее заболевание (PD), по крайней мере, 20%-ное увеличение суммы самого длинного диаметра поражений-мишеней или появление новых поражений; Стабильное заболевание (SD), ни достаточное уменьшение, чтобы квалифицировать PR, ни достаточное увеличение, чтобы квалифицировать PD.

Объективный ответ опухоли = CR + PR.
до 116 недель
Продолжительность объективного ответа (согласно RECIST v1.1)
Временное ограничение: до 116 недель
Продолжительность объективного ответа измерялась от момента времени, когда критерии измерения ПО/ЧО были соблюдены (в зависимости от того, что было зарегистрировано первым) до первой даты объективного документирования рецидива или БП (взяв за основу для БП наименьшие измерения, зарегистрированные с момента начала лечения).
до 116 недель
Продолжительность контроля заболевания (согласно RECIST v1.1)
Временное ограничение: до 116 недель
Продолжительность контроля заболевания определяли как время от начала лечения до времени прогрессирования или смерти (в зависимости от того, что наступило раньше) среди пациентов с признаками SD, PR или CR.
до 116 недель
Время выживания без прогрессирования (PFS)
Временное ограничение: до 116 недель
Выживаемость без прогрессирования определялась как продолжительность времени от начала лечения до дня объективного прогрессирования опухоли, подтвержденного визуализацией опухоли (PD в соответствии с RECIST 1.1) или смерти.
до 116 недель

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Boehringer Ingelheim

Публикации и полезные ссылки

Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.

Общие публикации

Полезные ссылки

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования

1 марта 2010 г.

Первичное завершение (Действительный)

1 января 2013 г.

Завершение исследования (Действительный)

1 августа 2014 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

10 марта 2010 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

18 марта 2010 г.

Первый опубликованный (Оценивать)

19 марта 2010 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Оценивать)

2 октября 2015 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

29 августа 2015 г.

Последняя проверка

1 августа 2015 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • 1200.71
  • 2009-015911-42 (Номер EudraCT: EudraCT)

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться