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Ensayo de BIBW 2992 (Afatinib) + Cetuximab en cáncer de pulmón de células no pequeñas

29 de agosto de 2015 actualizado por: Boehringer Ingelheim

Ensayo clínico abierto de fase Ib de tratamiento oral continuo una vez al día con BIBW 2992 más cetuximab (Erbitux®) en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas con progresión después de erlotinib (Tarceva®) o gefitinib (Iressa®) previos

El objetivo principal de este ensayo es determinar la dosis máxima tolerada (DMT) y las dosis de fase II recomendadas para la combinación de BIBW 2992 y cetuximab en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas y resistencia adquirida a erlotinib o gefitinib.

La seguridad general, la farmacocinética y la actividad antitumoral de la combinación de BIBW 2992 y cetuximab en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas y resistencia adquirida a erlotinib, gefitinib o BIBW 2992 se evaluarán como objetivos secundarios.

Inicialmente, se realizará un escalado de dosis estándar de 3+3 para determinar la MTD de BIBW 2992 cuando se administre junto con cetuximab en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado y resistencia adquirida a erlotinib o gefitinib.

Posteriormente, la eficacia y la seguridad preliminares del MTD identificado de cetuximab administrado con BIBW 2992 se explorarán en un brazo combinado a través de una mayor expansión de la cohorte de MTD hasta un total de 140 NSCLC con mutación EGFR positiva con resistencia adquirida a erlotinib/gefitinib.

Además, la seguridad y la actividad antitumoral preliminar de la terapia combinada en pacientes con NSCLC mutante en EGFR que desarrollaron resistencia adquirida (AR) a BIBW 2992 se evaluarán en un grupo secuencial. El brazo secuencial utilizará un diseño de dos etapas con una regla de interrupción temprana después de que 12 pacientes con resistencia adquirida a BIBW 2992 hayan recibido hasta 5 cursos de BIBW 2992 más cetuximab. Si no se observan respuestas en 12 pacientes durante 5 cursos de terapia combinada, se detendrá la acumulación en el brazo secuencial. Si se observan 1 o más respuestas, el brazo secuencial se expandirá hasta aproximadamente 40 pacientes.

Descripción general del estudio

Estado

Terminado

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Actual)

171

Fase

  • Fase 1

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Ubicaciones de estudio

  • Estados Unidos
    • Colorado
      • Aurora, Colorado, Estados Unidos
        • 1200.71.1004 Boehringer Ingelheim Investigational Site
    • Connecticut
      • New Haven, Connecticut, Estados Unidos
        • 1200.71.1003 Boehringer Ingelheim Investigational Site
    • New York
      • New York, New York, Estados Unidos
        • 1200.71.1001 Boehringer Ingelheim Investigational Site
    • Tennessee
      • Nashville, Tennessee, Estados Unidos
        • 1200.71.1002 Boehringer Ingelheim Investigational Site
  • Países Bajos
      • Amsterdam, Países Bajos
        • 1200.71.2002 Boehringer Ingelheim Investigational Site
      • Groningen, Países Bajos
        • 1200.71.2001 Boehringer Ingelheim Investigational Site

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

18 años y mayores (Adulto, Adulto Mayor)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Géneros elegibles para el estudio

Todos

Descripción

Criterios de inclusión:

  1. Cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IIIB/IV confirmado patológica o citológicamente o enfermedad recurrente después del tratamiento locorregional
  2. Cualquiera o ambos de los siguientes:

1) Un tumor que alberga una mutación del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) que se sabe que está asociada con la sensibilidad al fármaco (es decir, G719X, eliminación del exón 19, L858R, L861Q) de una biopsia o cirugía previa del tumor. Un tumor que alberga la inserción del exón 20 o la mutación T790M de novo es elegible para el tratamiento en el brazo secuencial 2) Beneficio clínico objetivo del tratamiento con un inhibidor de la tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR TKI) según lo definido por

  1. Respuesta parcial o completa documentada (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST), o
  2. Enfermedad estable >=6 meses según lo definido por RECIST en ausencia de progresión radiográfica después del inicio de gefitinib o erlotinib; o enfermedad estable/PR/RC >= 12 semanas según lo definido por RECIST después del inicio de BIBW 2992 3. Progresión sistémica de la enfermedad (RECIST v1.1) durante el tratamiento continuo con erlotinib o gefitinib o BIBW 2992 en los últimos 30 días. Los pacientes cuya enfermedad progresa solo en el sistema nervioso central (SNC) no son elegibles 4. No hay terapia sistémica intermedia entre el cese de gefitinib o erlotinib o BIBW 2992 y el inicio del tratamiento en el estudio 5. Material adecuado derivado del tumor, como material fresco o El tejido tumoral archivado o el líquido pleural del derrame pleural maligno después de la progresión de la enfermedad con erlotinib/gefitinib/BIBW 2992 antes del ingreso al estudio deben estar disponibles para los análisis de mutación de EGFR 6. Pacientes de 18 años o más 7. Esperanza de vida de al menos tres ( 3) meses 8. Puntaje de desempeño del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-2 9. Consentimiento informado por escrito que es consistente con las pautas ICH-GCP

Criterio de exclusión:

  1. Tratamiento previo con anticuerpos dirigidos contra EGFR; reacción previa a la infusión grave de un anticuerpo monoclonal
  2. Eventos adversos debido a cirugía mayor (al menos 28 días después) o cirugía menor que no se recuperó a CTC grado 1 o menos. Las heridas quirúrgicas deben estar cicatrizando sin evidencia clínica de infección antes del tratamiento del estudio para ser elegibles.
  3. Radioterapia menos de dos semanas antes del inicio del tratamiento del estudio
  4. Quimioterapia sistémica, terapia hormonal, inmunoterapia o proteínas/anticuerpos experimentales o aprobados (excepto erlotinib/gefitinib/BIBW 2992) <= 30 días antes del tratamiento del estudio
  5. Menos de tres días desde el tratamiento previo con gefitinib o erlotinib. Los pacientes con eventos adversos relacionados con gefitinib o erlotinib deben recuperarse a CTC AE grado 1 o menos para ser elegibles. No es necesario suspender BIBW 2992 antes del inicio del tratamiento del estudio para pacientes que progresaron con BIBW 2992 desde un entorno de tratamiento/ensayo clínico separado
  6. Metástasis cerebrales, que son sintomáticas. Los pacientes con metástasis cerebrales asintomáticas tratadas son elegibles si no ha habido cambios en el estado de la enfermedad cerebral durante al menos cuatro (4) semanas, sin antecedentes de edema cerebral o sangrado en las últimas cuatro (4) semanas. Se permitirá la terapia anticonvulsiva si el paciente se encuentra estable con el tratamiento anticonvulsivo.
  7. Otras neoplasias malignas diagnosticadas en los últimos cinco (5) años (que no sean cáncer de piel no melanomatoso, carcinoma ductal in situ y cáncer de cuello uterino in situ)
  8. Enfermedad pulmonar intersticial preexistente conocida
  9. Trastornos gastrointestinales agudos significativos o recientes con diarrea como síntoma principal, por ejemplo, enfermedad de Crohn, malabsorción o criterios comunes de toxicidad para eventos adversos (CTCAE) grado> 2 diarrea de cualquier etiología
  10. Mujeres en edad fértil (WOCBP), u hombres que pueden engendrar un hijo, que no desean usar un método anticonceptivo médicamente aceptable durante el ensayo; embarazo o lactancia

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Tratamiento
  • Asignación: No aleatorizado
  • Modelo Intervencionista: Asignación paralela
  • Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Experimental: brazo combinado
los pacientes recibirán BIBW 2992 medio una vez al día más una infusión de cetuximab cada dos semanas a nivel de dosis baja, mediana y alta
Droga: Cetuximab
BIBW 2992 nivel de dosis media más dosis alta de cetuximab
Droga: Cetuximab
BIBW 2992 monoterapia dosis media, al progresar se añade cetuximab dosis alta
Droga: Babero 2992
BIBW 2992 nivel de dosis media más dosis alta de cetuximab
Droga: Babero 2992
BIBW 2992 monoterapia dosis media, al progresar se añade cetuximab dosis alta
Experimental: brazo secuencial
los pacientes recibirán BIBW 2992 una vez al día, según la progresión agregue cetuximab cada dos semanas
Droga: Cetuximab
BIBW 2992 nivel de dosis media más dosis alta de cetuximab
Droga: Cetuximab
BIBW 2992 monoterapia dosis media, al progresar se añade cetuximab dosis alta
Droga: Babero 2992
BIBW 2992 nivel de dosis media más dosis alta de cetuximab
Droga: Babero 2992
BIBW 2992 monoterapia dosis media, al progresar se añade cetuximab dosis alta

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
El punto final primario es la ocurrencia de toxicidad limitante de dosis (DLT).
Periodo de tiempo: desde el día 1 de tratamiento hasta progresión o toxicidad indebida, hasta 28 días

Una DLT se definió como un AA o anormalidad de laboratorio que a) se relacionó con el régimen del estudio; b) o cumplió alguno de los siguientes criterios:

  • CTCAE Grado 2 o mayor disminución de la función cardíaca del ventrículo izquierdo
  • Diarrea de grado 2 CTCAE que dura 7 días o más, a pesar del uso apropiado de la terapia antidiarreica estándar
  • Diarrea de grado CTCAE ≥3 a pesar del uso apropiado de la terapia antidiarreica estándar durante al menos 2 días
  • CTCAE grado ≥3 náuseas y/o vómitos a pesar del uso adecuado de antieméticos estándar durante al menos 3 días
  • Erupción de grado CTCAE ≥3 a pesar del tratamiento médico estándar
  • Fatiga de grado CTCAE ≥3 que dura más de 7 días
  • Hipomagnesemia de grado 4 CTCAE o hipomagnesemia de grado 3 con secuelas clínicas significativas
  • Todas las demás toxicidades de CTCAE Grado ≥3 (excepto alopecia y reacción alérgica) que den lugar a una interrupción de afatinib y/o cetuximab durante más de 14 días hasta la recuperación al valor inicial o al Grado 1, el que sea mayor.
desde el día 1 de tratamiento hasta progresión o toxicidad indebida, hasta 28 días

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Grado CTCAE más alto
Periodo de tiempo: Desde la primera administración del fármaco hasta los 28 días posteriores a la interrupción de la toma del fármaco hasta los 915 días
Seguridad de afatinib cuando se administra junto con cetuximab según lo indicado por la intensidad y la incidencia de eventos adversos, clasificados de acuerdo con los Criterios de Toxicidad Común para Eventos Adversos (CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) de EE. UU. Versión (v) 3.0
Desde la primera administración del fármaco hasta los 28 días posteriores a la interrupción de la toma del fármaco hasta los 915 días
Frecuencia de pacientes [N(%)] con posibles anomalías clínicamente significativas para parámetros de laboratorio seleccionados
Periodo de tiempo: Desde la primera administración del fármaco hasta los 28 días posteriores a la interrupción de la toma del fármaco hasta los 915 días
Desde la primera administración del fármaco hasta los 28 días posteriores a la interrupción de la toma del fármaco hasta los 915 días
Frecuencia (%) de pacientes con eventos adversos que llevaron a la reducción de la dosis
Periodo de tiempo: Desde la primera administración del fármaco hasta los 28 días posteriores a la interrupción de la toma del fármaco hasta los 915 días
Desde la primera administración del fármaco hasta los 28 días posteriores a la interrupción de la toma del fármaco hasta los 915 días
Frecuencia (%) de pacientes con eventos adversos que llevaron a la interrupción del tratamiento
Periodo de tiempo: Desde la primera administración del fármaco hasta los 28 días posteriores a la interrupción de la toma del fármaco hasta los 915 días
Frecuencia (%) de pacientes con eventos adversos que llevaron a la interrupción del tratamiento
Desde la primera administración del fármaco hasta los 28 días posteriores a la interrupción de la toma del fármaco hasta los 915 días
Frecuencia (%) de pacientes con eventos adversos que llevaron a la muerte
Periodo de tiempo: Desde la primera administración del fármaco hasta los 28 días posteriores a la interrupción de la toma del fármaco hasta los 915 días
Desde la primera administración del fármaco hasta los 28 días posteriores a la interrupción de la toma del fármaco hasta los 915 días
Frecuencia (%) de pacientes con eventos adversos graves relacionados
Periodo de tiempo: Desde la primera administración del fármaco hasta los 28 días posteriores a la interrupción de la toma del fármaco hasta los 915 días
Frecuencia (%) de pacientes con eventos adversos graves relacionados con el medicamento
Desde la primera administración del fármaco hasta los 28 días posteriores a la interrupción de la toma del fármaco hasta los 915 días
Área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) el día 15 de plasma afatinib para el brazo de combinación
Periodo de tiempo: Curso 1, Visita 3 y 4, Día 15 y 16, Horario: -0:05,0,1,2,3,4,5,6,8, y 23:55
Área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) de afatinib en plasma en estado estacionario durante un intervalo de dosificación uniforme tau (15 días) (AUCtau,ss) después de la administración oral de la terapia combinada de afatinib y cetuximab
Curso 1, Visita 3 y 4, Día 15 y 16, Horario: -0:05,0,1,2,3,4,5,6,8, y 23:55
Concentración de afatinib en plasma para el brazo de combinación
Periodo de tiempo: Curso 1, Visita 3 y 4, Día 15 y 16, Horario: -0:05,0,1,2,3,4,5,6,8, y 23:55
Concentración mínima medida de afatinib en plasma en estado estacionario durante un intervalo de dosificación de 15 días (Cmin,ss). Concentración máxima medida de afatinib en plasma en estado estacionario durante un intervalo de dosificación de 15 días (Cmax,ss).
Curso 1, Visita 3 y 4, Día 15 y 16, Horario: -0:05,0,1,2,3,4,5,6,8, y 23:55
Fluctuación pico-valle (PTF)
Periodo de tiempo: Curso 1, Visita 3 y 4, Día 15 y 16, Horario: -0:05,0,1,2,3,4,5,6,8, y 23:55
Fluctuación pico-mínimo (PTF) de afatinib en plasma para el brazo de combinación. PTF = 100*(Cmax-Cmin)/Promedio donde Promedio = AUC/tiempo, donde el tiempo es igual a 24 horas.
Curso 1, Visita 3 y 4, Día 15 y 16, Horario: -0:05,0,1,2,3,4,5,6,8, y 23:55
t1/2,ss
Periodo de tiempo: Curso 1, Visita 3 y 4, Día 15 y 16, Horario: -0:05,0,1,2,3,4,5,6,8, y 23:55
Semivida terminal de afatinib en plasma en estado estacionario (t1/2,ss)
Curso 1, Visita 3 y 4, Día 15 y 16, Horario: -0:05,0,1,2,3,4,5,6,8, y 23:55
MRTpo,ss
Periodo de tiempo: Curso 1, Visita 3 y 4, Día 15 y 16, Horario: -0:05,0,1,2,3,4,5,6,8, y 23:55
tiempo medio de residencia de afatinib en el cuerpo en estado estacionario después de la administración oral (MRTpo,ss) durante 15 días
Curso 1, Visita 3 y 4, Día 15 y 16, Horario: -0:05,0,1,2,3,4,5,6,8, y 23:55
CL/F, ss, 15
Periodo de tiempo: Curso 1, Visita 3 y 4, Día 15 y 16, Horario: -0:05,0,1,2,3,4,5,6,8, y 23:55
Aclaramiento aparente de afatinib en plasma en estado estacionario después de la administración extravascular de dosis múltiples (CL/F,ss)
Curso 1, Visita 3 y 4, Día 15 y 16, Horario: -0:05,0,1,2,3,4,5,6,8, y 23:55
Vz/F,ss
Periodo de tiempo: Curso 1, Visita 3 y 4, Día 15 y 16, Horario: -0:05,0,1,2,3,4,5,6,8, y 23:55
Volumen de distribución aparente durante la fase terminal λz en estado estacionario tras la administración extravascular (Vz/F,ss) durante 15 días
Curso 1, Visita 3 y 4, Día 15 y 16, Horario: -0:05,0,1,2,3,4,5,6,8, y 23:55
Concentraciones plasmáticas previas a la dosis de afatinib para el brazo de combinación
Periodo de tiempo: Hasta 57 días
Concentraciones plasmáticas previas a la dosis (Cpre,ss) de afatinib en el Ciclo 1, Visita 2, 3, 4 y 5, en el Ciclo 2, Visita 1 y 2 y en el Ciclo 3, Visita 1.
Hasta 57 días
Control de Enfermedades (CR, PR y Enfermedad Estable (SD) Determinado por RECIST v1.1)
Periodo de tiempo: hasta 116 semanas
Criterios de evaluación de la respuesta según los criterios de tumores sólidos (RECIST v1.1) para las lesiones diana y evaluadas mediante resonancia magnética: respuesta completa (CR), desaparición de todas las lesiones diana; Respuesta parcial (PR), >=30% de disminución en la suma del diámetro más largo de las lesiones diana; Enfermedad progresiva (PD), al menos un aumento del 20 % en la suma del diámetro más largo de las lesiones diana o la aparición de nuevas lesiones; Enfermedad estable (SD), Ni reducción suficiente para calificar para PR ni aumento suficiente para calificar para PD. Control de enfermedades = CR + PR + SD.
hasta 116 semanas
Respuesta objetiva del tumor (respuesta completa [CR] y respuesta parcial [PR]) determinada por RECIST v1.1)
Periodo de tiempo: hasta 116 semanas

Criterios de evaluación de la respuesta según los criterios de tumores sólidos (RECIST v1.1) para las lesiones diana y evaluadas mediante resonancia magnética: respuesta completa (CR), desaparición de todas las lesiones diana; Respuesta parcial (PR), >=30% de disminución en la suma del diámetro más largo de las lesiones diana; Enfermedad progresiva (PD), al menos un aumento del 20 % en la suma del diámetro más largo de las lesiones diana o la aparición de nuevas lesiones; Enfermedad estable (SD), Ni reducción suficiente para calificar para PR ni aumento suficiente para calificar para PD.

Respuesta tumoral objetiva = CR + PR.
hasta 116 semanas
Duración de la Respuesta Objetiva (Según RECIST v1.1)
Periodo de tiempo: hasta 116 semanas
La duración de la respuesta objetiva se midió desde el momento en que se cumplieron los criterios de medición para RC/PR (lo que se registró primero) hasta la primera fecha en que se documentó objetivamente la recurrencia o la DP (tomando como referencia para la DP las mediciones más pequeñas registradas desde que comenzó el tratamiento).
hasta 116 semanas
Duración del Control de Enfermedades (Según RECIST v1.1)
Periodo de tiempo: hasta 116 semanas
La duración del control de la enfermedad se definió como el tiempo desde el inicio del tratamiento hasta el momento de la progresión o muerte (lo que ocurriera primero), entre los pacientes con evidencia de SD, PR o RC.
hasta 116 semanas
Tiempo de supervivencia libre de progresión (PFS)
Periodo de tiempo: hasta 116 semanas
La supervivencia libre de progresión se definió como la duración del tiempo desde el inicio del tratamiento hasta el día de la progresión objetiva del tumor confirmada por imágenes del tumor (PD según RECIST 1.1) o la muerte.
hasta 116 semanas

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

Patrocinador

Boehringer Ingelheim

Publicaciones y enlaces útiles

La persona responsable de ingresar información sobre el estudio proporciona voluntariamente estas publicaciones. Estos pueden ser sobre cualquier cosa relacionada con el estudio.

Publicaciones Generales

Enlaces Útiles

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio

1 de marzo de 2010

Finalización primaria (Actual)

1 de enero de 2013

Finalización del estudio (Actual)

1 de agosto de 2014

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

10 de marzo de 2010

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

18 de marzo de 2010

Publicado por primera vez (Estimar)

19 de marzo de 2010

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Estimar)

2 de octubre de 2015

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

29 de agosto de 2015

Última verificación

1 de agosto de 2015

Más información

Términos relacionados con este estudio

Términos MeSH relevantes adicionales

Otros números de identificación del estudio

  • 1200.71
  • 2009-015911-42 (Número EudraCT: EudraCT)

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

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