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BIBW 2992（阿法替尼）+ 西妥昔单抗在非小细胞肺癌中的试验

2015年8月29日 更新者：Boehringer Ingelheim

使用 BIBW 2992 加西妥昔单抗 (Erbitux®) 连续每日一次口服治疗的 Ib 期开放标签临床试验，用于在既往厄洛替尼 (Tarceva®) 或吉非替尼 (Iressa®) 后出现进展的非小细胞肺癌患者

该试验的主要目的是确定 BIBW 2992 和西妥昔单抗联合用于厄洛替尼或吉非替尼获得性耐药的非小细胞肺癌患者的最大耐受剂量 (MTD) 和推荐的 II 期剂量。

BIBW 2992 和西妥昔单抗联合治疗非小细胞肺癌患者以及对厄洛替尼、吉非替尼或 BIBW 2992 获得性耐药的总体安全性、药代动力学和抗肿瘤活性将作为次要目标进行评估。

最初，将执行标准的 3+3 剂量递增以确定 BIBW 2992 与西妥昔单抗一起给药于患有晚期非小细胞肺癌并对厄洛替尼或吉非替尼获得性耐药的患者时的 MTD。

随后，通过将 MTD 队列进一步扩展至总共 140 名对厄洛替尼/吉非替尼具有获得性耐药的 EGFR 突变阳性 NSCLC，将在组合臂中探索西妥昔单抗与 BIBW 2992 一起给药的已确定 MTD 的初步疗效和安全性。

此外，将在序贯组中评估联合疗法在对 BIBW 2992 产生获得性耐药 (AR) 的 EGFR 突变 NSCLC 患者中的安全性和初步抗肿瘤活性。 在 12 名对 BIBW 2992 具有获得性耐药性的患者接受了最多 5 个疗程的 BIBW 2992 加西妥昔单抗后，序贯组将采用两阶段设计和早期停止规则。 如果在 5 个疗程的联合治疗期间 12 名患者未见反应，则序贯组的累积将停止。 如果观察到 1 种或多种反应，则序贯组将扩大至约 40 名患者。

研究概览

地位

完全的

条件

干预/治疗

研究类型

介入性

注册 (实际的)

171

阶段

  • 阶段1

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 美国
    • Colorado
      • Aurora、Colorado、美国
        • 1200.71.1004 Boehringer Ingelheim Investigational Site
    • Connecticut
      • New Haven、Connecticut、美国
        • 1200.71.1003 Boehringer Ingelheim Investigational Site
    • New York
      • New York、New York、美国
        • 1200.71.1001 Boehringer Ingelheim Investigational Site
    • Tennessee
      • Nashville、Tennessee、美国
        • 1200.71.1002 Boehringer Ingelheim Investigational Site
  • 荷兰
      • Amsterdam、荷兰
        • 1200.71.2002 Boehringer Ingelheim Investigational Site
      • Groningen、荷兰
        • 1200.71.2001 Boehringer Ingelheim Investigational Site

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

18年 及以上 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

有资格学习的性别

全部

描述

纳入标准：

  1. 经病理学或细胞学证实的 IIIB/IV 期非小细胞肺癌或局部区域治疗后疾病复发
  2. 以下一项或两项：

1) 含有表皮生长因子受体 (EGFR) 的肿瘤 - 已知与药物敏感性相关的突变（即 G719X、外显子 19 缺失、L858R、L861Q）来自先前的肿瘤活检或手术。 具有外显子 20 插入或新发 T790M 突变的肿瘤有资格在序贯组中进行治疗 2) 表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR TKI) 治疗的客观临床获益，定义如下

  1. 记录的部分或完全反应（实体瘤反应评估标准，RECIST），或
  2. RECIST 定义的稳定疾病 >=6 个月，在开始使用吉非替尼或厄洛替尼后没有影像学进展；或稳定疾病/PR/CR >=12 周，如 RECIST 所定义，在开始 BIBW 2992 后 3. 在过去 30 天内使用厄洛替尼或吉非替尼或 BIBW 2992 连续治疗时疾病的系统性进展（RECIST v1.1）。 疾病仅在中枢神经系统 (CNS) 进展的患者不符合资格 4. 在停止吉非替尼或厄洛替尼或 BIBW 2992 与开始研究治疗之间没有干预全身治疗 5. 足够的肿瘤来源材料，如新鲜或在进入研究之前，厄洛替尼/吉非替尼/BIBW 2992 疾病进展后恶性胸腔积液的存档肿瘤组织或胸腔积液必须可用于 EGFR 突变分析 6. 18 岁或以上的患者 7. 预期寿命至少为 3（ 3) 个月 8. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 绩效评分 0-2 9. 与 ICH-GCP 指南一致的书面知情同意书

排除标准：

  1. 先前使用 EGFR 靶向抗体治疗；先前对单克隆抗体的严重输注反应
  2. 因大手术（至少 28 天后）或小手术引起的不良事件未恢复至 CTC 1 级或以下。 在符合条件的研究治疗之前，手术伤口必须正在愈合且没有感染的临床证据。
  3. 研究治疗开始前不到两周的放疗
  4. 全身化疗、激素疗法、免疫疗法或实验性或批准的蛋白质/抗体（厄洛替尼/吉非替尼/BIBW 2992 除外）<=研究治疗前 30 天
  5. 距先前使用吉非替尼或厄洛替尼治疗不到三天。 发生与吉非替尼或厄洛替尼相关的不良事件的患者必须恢复到 CTC AE 1 级或以下才有资格。 对于在 BIBW 2992 上从单独的临床试验/治疗环境取得进展的患者，在开始研究治疗之前无需停止 BIBW 2992
  6. 有症状的脑转移。 如果脑部疾病状态至少四 (4) 周没有变化，并且在过去四 (4) 周内没有脑水肿或出血史，则接受过治疗的无症状脑转移患者符合条件。 如果患者抗惊厥治疗稳定，则允许抗惊厥治疗。
  7. 在过去五 (5) 年内诊断出的其他恶性肿瘤（非黑色素瘤性皮肤癌、原位导管癌和原位宫颈癌除外）
  8. 已知先前存在的间质性肺病
  9. 以腹泻为主要症状的严重或近期急性胃肠道疾病，例如克罗恩病、吸收不良或任何病因的不良事件通用毒性标准 (CTCAE) 等级 >2 级腹泻
  10. 有生育能力的女性 (WOCBP) 或有生育能力的男性，在试验期间不愿使用医学上可接受的避孕方法；怀孕或哺乳

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：非随机化
  • 介入模型：并行分配
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：组合臂
每天一次接受中等 BIBW 2992 加每两周一次低、中和高剂量水平的西妥昔单抗输注的患者
药品：西妥昔单抗
BIBW 2992 中剂量加高剂量水平的西妥昔单抗
药品：西妥昔单抗
BIBW 2992 中等剂量单药治疗，进展时加用高剂量西妥昔单抗
药品：书目 2992
BIBW 2992 中剂量加高剂量水平的西妥昔单抗
药品：书目 2992
BIBW 2992 中等剂量单药治疗，进展时加用高剂量西妥昔单抗
实验性的：顺序臂
每天一次接受 BIBW 2992 的患者，在进展时添加每两周一次的西妥昔单抗
药品：西妥昔单抗
BIBW 2992 中剂量加高剂量水平的西妥昔单抗
药品：西妥昔单抗
BIBW 2992 中等剂量单药治疗，进展时加用高剂量西妥昔单抗
药品：书目 2992
BIBW 2992 中剂量加高剂量水平的西妥昔单抗
药品：书目 2992
BIBW 2992 中等剂量单药治疗，进展时加用高剂量西妥昔单抗

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
主要终点是剂量限制毒性 (DLT) 的发生。
大体时间：从第 1 天治疗到进展或不当毒性，最多 28 天

DLT 定义为 a) 与研究方案相关的 AE 或实验室异常； b) 或满足以下任一条件：

  • CTCAE 2 级或更高级别的心脏左心室功能下降
  • CTCAE 2 级腹泻持续 7 天或更长时间，尽管使用了适当的标准止泻疗法
  • CTCAE ≥ 3 级腹泻，尽管适当使用标准抗腹泻治疗至少 2 天
  • 尽管适当使用标准止吐药至少 3 天，但 CTCAE ≥ 3 级恶心和/或呕吐
  • 尽管进行了标准的医疗管理，但 CTCAE ≥ 3 级皮疹
  • CTCAE ≥ 3 级疲劳持续超过 7 天
  • CTCAE 4 级低镁血症或具有临床显着后遗症的 3 级低镁血症
  • CTCAE ≥ 3 级的所有其他毒性（脱发和过敏反应除外）导致阿法替尼和/或西妥昔单抗中断超过 14 天，直至恢复至基线或 1 级，以较高者为准。
从第 1 天治疗到进展或不当毒性，最多 28 天

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
最高 CTCAE 等级
大体时间：从第一次给药到停药后 28 天到 915 天
根据美国国家癌症研究所 (NCI) 不良事件通用毒性标准 (CTCAE) 版本 (v) 3.0 分级，阿法替尼与西妥昔单抗一起给药时的安全性根据不良事件的强度和发生率进行分级
从第一次给药到停药后 28 天到 915 天
所选实验室参数可能具有临床显着异常的患者频率 [N(%)]
大体时间：从第一次给药到停药后 28 天到 915 天
从第一次给药到停药后 28 天到 915 天
发生导致剂量减少的不良事件的患者频率 (%)
大体时间：从第一次给药到停药后 28 天到 915 天
从第一次给药到停药后 28 天到 915 天
发生不良事件导致治疗中断的患者频率 (%)
大体时间：从第一次给药到停药后 28 天到 915 天
发生不良事件导致治疗中断的患者频率 (%)
从第一次给药到停药后 28 天到 915 天
发生导致死亡的不良事件的患者频率 (%)
大体时间：从第一次给药到停药后 28 天到 915 天
从第一次给药到停药后 28 天到 915 天
发生相关严重不良事件的患者的频率 (%)
大体时间：从第一次给药到停药后 28 天到 915 天
发生药物相关严重不良事件的患者的频率 (%)
从第一次给药到停药后 28 天到 915 天
联合组血浆阿法替尼第 15 天的浓度-时间曲线下面积 (AUC)
大体时间：课程 1，访问 3 和 4，第 15 天和第 16 天，时间：-0:05、0、1、2、3、4、5、6、8 和 23:55
口服给予阿法替尼和西妥昔单抗联合治疗后，在均匀给药间隔 tau（15 天）(AUCtau,ss) 内阿法替尼在稳态血浆中的浓度-时间曲线下面积 (AUC)
课程 1，访问 3 和 4，第 15 天和第 16 天，时间：-0:05、0、1、2、3、4、5、6、8 和 23:55
联合治疗组血浆中阿法替尼的浓度
大体时间：课程 1，访问 3 和 4，第 15 天和第 16 天，时间：-0:05、0、1、2、3、4、5、6、8 和 23:55
在超过 15 天的给药间隔期间，阿法替尼在稳态时血浆中的最小测量浓度（Cmin,ss）。 在超过 15 天给药间隔的稳态下阿法替尼在血浆中的最大测量浓度 (Cmax,ss)。
课程 1，访问 3 和 4，第 15 天和第 16 天，时间：-0:05、0、1、2、3、4、5、6、8 和 23:55
峰谷波动 (PTF)
大体时间：课程 1，访问 3 和 4，第 15 天和第 16 天，时间：-0:05、0、1、2、3、4、5、6、8 和 23:55
联合治疗组血浆阿法替尼的峰谷波动 (PTF)。 PTF = 100*(Cmax-Cmin)/平均，其中平均 = AUC/时间，其中时间等于 24 小时。
课程 1，访问 3 和 4，第 15 天和第 16 天，时间：-0:05、0、1、2、3、4、5、6、8 和 23:55
t1/2,ss
大体时间：课程 1，访问 3 和 4，第 15 天和第 16 天，时间：-0:05、0、1、2、3、4、5、6、8 和 23:55
稳态时阿法替尼在血浆中的终末半衰期 (t1/2,ss)
课程 1，访问 3 和 4，第 15 天和第 16 天，时间：-0:05、0、1、2、3、4、5、6、8 和 23:55
捷运站
大体时间：课程 1，访问 3 和 4，第 15 天和第 16 天，时间：-0:05、0、1、2、3、4、5、6、8 和 23:55
口服给药后阿法替尼在体内稳态的平均停留时间 (MRTpo,ss) 15 天
课程 1，访问 3 和 4，第 15 天和第 16 天，时间：-0:05、0、1、2、3、4、5、6、8 和 23:55
CL/F,ss,15
大体时间：课程 1，访问 3 和 4，第 15 天和第 16 天，时间：-0:05、0、1、2、3、4、5、6、8 和 23:55
血管外多剂量给药后稳态阿法替尼在血浆中的表观清除率 (CL/F,ss)
课程 1，访问 3 和 4，第 15 天和第 16 天，时间：-0:05、0、1、2、3、4、5、6、8 和 23:55
Vz/F,ss
大体时间：课程 1，访问 3 和 4，第 15 天和第 16 天，时间：-0:05、0、1、2、3、4、5、6、8 和 23:55
血管外给药 (Vz/F,ss) 15 天后稳态末期 λz 的表观分布容积
课程 1，访问 3 和 4，第 15 天和第 16 天，时间：-0:05、0、1、2、3、4、5、6、8 和 23:55
联合治疗组的阿法替尼给药前血浆浓度
大体时间：长达 57 天
在课程 1、访问 2、3、4 和 5、在课程 2、访问 1 和 2 以及在课程 3、访问 1 的阿法替尼给药前血浆浓度 (Cpre,ss)。
长达 57 天
疾病控制（由 RECIST v1.1 确定的 CR、PR 和疾病稳定 (SD)）
大体时间：长达 116 周
根据针对靶病灶的实体瘤标准 (RECIST v1.1) 中的反应评估标准并通过 MRI 评估：完全反应 (CR)、所有靶病灶消失；部分缓解（PR），靶病灶最长直径总和减少>=30%；进行性疾病 (PD)，目标病灶的最长直径之和或新病灶的出现至少增加 20%；疾病稳定 (SD)，既没有足够的收缩来满足 PR，也没有足够的增加来满足 PD。 疾病控制= CR + PR + SD。
长达 116 周
客观肿瘤反应（完全反应 [CR] 和部分反应 [PR]）由 RECIST v1.1 确定）
大体时间：长达 116 周

根据针对靶病灶的实体瘤标准 (RECIST v1.1) 中的反应评估标准并通过 MRI 评估：完全反应 (CR)、所有靶病灶消失；部分缓解（PR），靶病灶最长直径总和减少>=30%；进行性疾病 (PD)，目标病灶的最长直径之和或新病灶的出现至少增加 20%；疾病稳定 (SD)，既没有足够的收缩来满足 PR，也没有足够的增加来满足 PD。

客观肿瘤反应 = CR + PR。
长达 116 周
客观反应的持续时间（根据 RECIST v1.1）
大体时间：长达 116 周
客观反应的持续时间是从满足 CR/PR 测量标准的时间（以首先记录的为准）到客观记录复发或 PD 的第一个日期（将自治疗开始以来记录的最小测量值作为 PD 的参考）来测量。
长达 116 周
疾病控制持续时间（根据 RECIST v1.1）
大体时间：长达 116 周
疾病控制的持续时间定义为在有证据 SD、PR 或 CR 的患者中，从治疗开始到疾病进展或死亡（以先发生者为准）的时间。
长达 116 周
无进展生存 (PFS) 时间
大体时间：长达 116 周
无进展生存期定义为从治疗开始到通过肿瘤成像（根据 RECIST 1.1 的 PD）确认客观肿瘤进展或死亡之日的持续时间。
长达 116 周

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Boehringer Ingelheim

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

一般刊物

有用的网址

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始

2010年3月1日

初级完成 (实际的)

2013年1月1日

研究完成 (实际的)

2014年8月1日

研究注册日期

首次提交

2010年3月10日

首先提交符合 QC 标准的

2010年3月18日

首次发布 (估计)

2010年3月19日

研究记录更新

最后更新发布 (估计)

2015年10月2日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2015年8月29日

最后验证

2015年8月1日

更多信息

与本研究相关的术语

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • 1200.71
  • 2009-015911-42 (EudraCT编号：EudraCT)

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