Innocuité, effets hémodynamiques et pharmacocinétique du CXL-1020 chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque stable

Critère d'intégration:

Pour être éligible à la randomisation, un patient DOIT :

• Être un homme ou une femme ambulatoire ménopausée ou chirurgicalement stérile entre 18 et 85 ans
• Avoir une IC systolique chronique due à une cardiomyopathie dilatée primaire / idiopathique, une maladie coronarienne ou une hypertension, et stable pendant au moins 30 jours avant le dépistage
• Avoir une fraction d'éjection ventriculaire gauche confirmée par un laboratoire d'écho de base ≤ 40 % dans un échocardiogramme 2D de base avant et dans les 60 jours suivant la première dose du médicament à l'étude avec des preuves d'une dilatation minimale du VG sur la base d'un indice LV-EDV observé c'est au dessus de la normale
• Avoir un NT-Pro-BNP de base supérieur ou égal au sommet de la plage de référence normale (124 pg/ml) avant et dans les 60 jours suivant la première dose du médicament à l'étude
• Être sur des doses inchangées de médicaments contre l'IC (à l'exception de la posologie diurétique) pendant 2 semaines avant la randomisation sans initiation planifiée d'un nouveau traitement hémodynamiquement actif pendant la conduite de l'étude
• Être capable de comprendre la nature de l'essai et être disposé à participer comme documenté par un consentement éclairé écrit
• Être disposé et capable de se conformer aux exigences du protocole d'étude pendant la durée de l'étude, y compris l'échantillonnage pharmacocinétique
• Si une femme post-ménopausée ou chirurgicalement stérile, confirmation de l'état de stérilité (post-ménopause ou chirurgicalement stérile pendant au moins 6 mois) - (les sujets post-ménopausés auront besoin d'un test de grossesse urinaire pour confirmation avant l'inscription et de tests de grossesse urinaires avant chaque dosage)
• Si un homme fertile, doit utiliser 2 méthodes contraceptives approuvées (un préservatif et un agent spermicide, même si le partenaire utilise un contraceptif) pendant la durée de l'étude et pendant les 3 mois suivant la participation à l'étude et accepter en outre de ne pas faire de don spermatozoïdes pendant 3 mois après la participation à l'étude. Doit avoir un test d'urine négatif pour les drogues d'abus et un test respiratoire à l'éthanol négatif lors du dépistage et avant chaque période de dosage
• Avoir les données de laboratoire locales requises dans des plages non exclusives avant chaque dosage

Critère d'exclusion:

Pour être éligible à la randomisation, un patient NE DOIT PAS :

• Avoir participé à une étude de médicament expérimental dans les 30 jours précédant la randomisation ou avoir déjà reçu un traitement avec CXL-1020
• Avoir une fréquence cardiaque <50 ou ≥ 90 BPM au départ avant la randomisation.
• Avoir une pression artérielle> 150 systolique et / ou> 90 mmHg diastolique au départ avant la randomisation
• Avoir une pression artérielle systolique inférieure à 100 mmHg au départ avant la randomisation
• Avoir un allongement QT/QTc > 460 msec ou > 500 msec chez les patients présentant un bloc de branche préexistant (ne s'applique qu'aux patients non stimulés en rythme sinusal)
• Avoir subi un épisode symptomatique documenté ou enregistré par électrocardiographie de fibrillation / flutter auriculaire dans les 60 jours précédant le dépistage et être en rythme sinusal normal à chaque ligne de base avant l'administration du médicament à l'étude
• Avoir des antécédents de TV ou de FV soutenue ou hémodynamiquement significative nécessitant une cardioversion, ou de TV auto-terminante associée à une hypotension
• Avoir une TV non soutenue (FC > 120 bpm) de 10 battements ou plus pendant la surveillance dans la période de surveillance de base avant chaque dose de médicament à l'étude, ou dans tout enregistrement Holter ou ECG dans l'année suivant la première dose de médicament à l'étude.
• Avoir un poids ou une taille qui dépasse les spécifications du dispositif ICG de (plus de 341 livres ou plus de 7 pieds 2 pouces.)
• Être réanimation cardiaque post-réussie

• Avoir des antécédents d'aggravation de l'IC dans les 30 jours précédant le dépistage, tel que défini par :

  • Visites imprévues aux urgences ou à la clinique liées à l'IC ou admission à l'hôpital pour la prise en charge de l'IC
  • Traitement avec des médicaments inotropes ou vasodilatateurs intraveineux
• Avoir reçu un diagnostic de syndrome coronarien aigu ou d'infarctus aigu du myocarde dans les trois mois précédant le dépistage
• Avoir des antécédents d'accident vasculaire cérébral (AVC) ou d'accident ischémique transitoire (AIT) dans les six mois précédant le dépistage
• Avoir des antécédents d'angine de poitrine de classe III ou IV CCS
• Être un patient dont l'étiologie de l'IC est attribuable soit à une cardiomyopathie restrictive/obstructive, soit à une cardiomyopathie hypertrophique idiopathique (telle que définie par toute épaisseur de paroi > 1,8 cm) ou à une maladie valvulaire sévère non corrigée
• Recevoir un traitement concomitant avec des médicaments antiarythmiques autres que l'amiodarone
• Avoir expérimenté le déclenchement d'un DAI implantable pour une ectopie ventriculaire documentée dans les trois mois précédant le dépistage
• Avoir une allergie connue au gel ou à l'adhésif du capteur de l'appareil ICG
• Avoir des fenêtres échocardiographiques inadaptées pour les évaluations complètes d'écho requises dans les cohortes d'écho (exclusion pour les cohortes d'écho uniquement)
• Avoir une lésion cutanée sur le site de placement du capteur du dispositif ICG.
• Avoir un Na sérique de dépistage ou de référence < 130 mEq/l ou > 145 mEq/l ; un K sérique < 3,5 mEq/l ou > 5,0 mEq/l ; un Ca sérique < 7,5 mg/dl ou > 10 mg/dl ; ou un Mg sérique < 1,6 mEq/l ou > 3,0 mEq/l., ou un taux de digoxine supérieur à 1ng/ml
• Avoir une TSH de dépistage < 0,1 mcU/ml ou > 5,0 mcU/ml
• Avoir un dépistage ou une créatinine sérique de base > 2,5 mg/dl ; un ALT ou AST> 3 fois la limite supérieure normale ; ou une hémoglobine < 10 g/dl
• Avoir pris de l'éthanol dans les 24 heures ou un inhibiteur de la PDE5 dans les 96 heures suivant l'admission à l'étude
• Avoir d'autres conditions de laboratoire ou médicales cliniquement significatives qui, de l'avis de l'investigateur, rendent le patient inapte à l'évaluation dans l'étude
• Avoir un état atopique généralisé ou des antécédents d'allergie médicamenteuse documentée légère à modérée
• Recevoir un médicament susceptible d'avoir une interaction pharmacocinétique cliniquement significative avec le CXL-1020, tel que défini dans la BID.

Remarque : Les patients recevant une thérapie de resynchronisation cardiaque pour l'IC sont éligibles à condition que l'appareil ait été placé pendant plus de 30 jours et que les paramètres du stimulateur cardiaque puissent rester inchangés pendant la période d'étude.