Sicurezza ed effetti emodinamici e farmacocinetica di CXL-1020 in pazienti con insufficienza cardiaca stabile

Criterio di inclusione:

Per essere idoneo alla randomizzazione, un paziente DEVE:

• Essere un paziente ambulatoriale di sesso maschile o femminile in post menopausa o chirurgicamente sterile di età compresa tra 18 e 85 anni
• Avere insufficienza cardiaca sistolica cronica dovuta a cardiomiopatia dilatativa primaria/idiopatica, malattia coronarica o ipertensione e stabile per almeno 30 giorni prima dello screening
• Avere una frazione di eiezione ventricolare sinistra confermata da un laboratorio ecografico di base ≤ 40% in un ecocardiogramma 2D al basale prima ed entro 60 giorni dalla prima dose del farmaco in studio con evidenza di una dilatazione ventricolare sinistra almeno minima sulla base di un indice LV-EDV osservato che è al di sopra del normale
• Avere un NT-Pro-BNP al basale maggiore o uguale al limite superiore del normale intervallo di riferimento (124 pg/ml) prima ed entro 60 giorni dalla prima dose del farmaco in studio
• Assumere dosi invariate di farmaci per lo scompenso cardiaco (ad eccezione del dosaggio diuretico) per 2 settimane prima della randomizzazione senza l'inizio pianificato di una nuova terapia emodinamicamente attiva durante lo svolgimento dello studio
• Essere in grado di comprendere la natura della sperimentazione ed essere disposto a partecipare come documentato dal consenso informato scritto
• Essere disposti e in grado di rispettare i requisiti del protocollo di studio per la durata dello studio, compreso il campionamento farmacocinetico
• Se una donna in post-menopausa o chirurgicamente sterile, conferma dello stato di sterilità (post-menopausa o chirurgicamente sterile per almeno 6 mesi) - (i soggetti in post-menopausa richiederanno un test di gravidanza sulle urine per la conferma prima dell'arruolamento e test di gravidanza sulle urine prima di ogni dosaggio)
• Se un maschio fertile, deve utilizzare 2 metodi contraccettivi approvati (un preservativo e un agente spermicida, anche se il partner utilizza il controllo delle nascite) per la durata dello studio e per 3 mesi dopo la partecipazione allo studio e accettare inoltre di non donare sperma per 3 mesi dopo la partecipazione allo studio. Deve avere un test delle urine negativo per droghe d'abuso e un test del respiro con etanolo negativo allo screening e prima di ogni periodo di somministrazione
• Avere richiesto dati di laboratorio locali entro intervalli non esclusivi prima di ogni dosaggio

Criteri di esclusione:

Per essere idoneo alla randomizzazione, un paziente NON DEVE:

• Hanno partecipato a qualsiasi studio sperimentale sui farmaci nei 30 giorni precedenti la randomizzazione o hanno ricevuto in precedenza una terapia con CXL-1020
• Avere una frequenza cardiaca <50 o ≥ 90 BPM al basale prima della randomizzazione.
• Avere una pressione arteriosa >150 sistolica e/o >90 diastolica mmHg al basale prima della randomizzazione
• Avere una pressione arteriosa sistolica inferiore a 100 mmHg al basale prima della randomizzazione
• Avere un prolungamento QT/QTc > 460 msec o > 500 msec in pazienti con blocco di branca preesistente (si applica solo a pazienti non stimolati in ritmo sinusale)
• Aver sperimentato un episodio documentato sintomatico o registrato elettrocardiograficamente di fibrillazione/flutter atriale entro 60 giorni prima dello screening ed essere in ritmo sinusale normale a ogni basale prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio
• Avere una storia di TV sostenuta o emodinamicamente significativa o FV che richiede cardioversione o TV autoterminante associata a ipotensione
• Avere una TV non sostenuta (HR> 120 bpm) di 10 battiti o più durante il monitoraggio nel periodo di monitoraggio di base prima di ogni dose del farmaco in studio o in qualsiasi registrazione Holter o ECG entro 1 anno dalla prima dose del farmaco in studio.
• Avere un peso o un'altezza che supera le specifiche per il dispositivo ICG di (superiore a 341 libbre o più alto di 7 piedi e 2 pollici).
• Essere rianimazione cardiaca post-successo

• Avere una storia di peggioramento dello scompenso cardiaco entro 30 giorni prima dello screening come definito da:

  • Pronto Soccorso o visite cliniche non programmate relative all'insufficienza cardiaca o al ricovero ospedaliero per la gestione dell'insufficienza cardiaca
  • Trattamento con farmaci inotropi o vasodilatatori per via endovenosa
• Essere diagnosticati con sindrome coronarica acuta o infarto miocardico acuto entro tre mesi prima dello screening
• Avere una storia di ictus (CVA) o attacco ischemico transitorio (TIA) entro sei mesi prima dello screening
• Avere una storia di angina CCS di classe III o IV
• Essere un paziente la cui eziologia dello scompenso cardiaco è attribuibile a cardiomiopatia restrittiva/ostruttiva, cardiomiopatia ipertrofica idiopatica (come definita da qualsiasi spessore della parete > 1,8 cm) o malattia valvolare grave non corretta
• Essere in terapia concomitante con farmaci antiaritmici diversi dall'amiodarone
• Aver sperimentato l'attivazione di un ICD impiantabile per ectopia ventricolare documentata entro tre mesi prima dello screening
• Avere un'allergia nota al gel o all'adesivo del sensore del dispositivo ICG
• Disporre di finestre ecocardiografiche non idonee per le valutazioni Echo complete richieste nelle coorti Echo (esclusione solo per le coorti Echo)
• Avere una lesione cutanea nel sito di posizionamento del sensore del dispositivo ICG.
• Avere una Na sierica di screening o basale < 130 mEq/l o > 145 mEq/l; un siero K < 3,5 mEq/l o > 5,0 mEq/l; una Ca sierica < 7,5 mg/dl o > 10 mg/dl; o un Mg sierico < 1,6 mEq/l o > 3,0 mEq/l., o un livello di digossina superiore a 1 ng/ml
• Avere uno screening TSH <0,1 mcU/ml o > 5,0 mcU/ml
• Avere uno screening o una creatinina sierica basale > 2,5 mg/dl; un ALT o AST > 3 volte il limite normale superiore; o un'emoglobina < 10 g/dl
• Aver assunto etanolo entro 24 ore o un inibitore della PDE5 entro 96 ore dall'ammissione allo studio
• Avere altre condizioni mediche o di laboratorio clinicamente significative che, secondo l'opinione dello sperimentatore, rendono il paziente inadatto alla valutazione nello studio
• Avere uno stato atopico generalizzato o una storia di allergia ai farmaci documentata da lieve a moderata
• Ricevere un farmaco che dovrebbe possedere il potenziale per un'interazione farmacocinetica clinicamente significativa con CXL-1020, come definito nell'IDB.

Nota: i pazienti sottoposti a terapia di risincronizzazione cardiaca per scompenso cardiaco sono idonei a condizione che il dispositivo sia stato posizionato per più di 30 giorni e che le impostazioni del pacemaker possano essere lasciate invariate per il periodo dello studio.