Durabilité de la solution saline hypertonique pour améliorer la clairance mucociliaire dans la fibrose kystique

Une réduction de la hauteur du liquide de la muqueuse épithéliale dans la fibrose kystique (FK) en raison de la diminution de la fonction du canal chlorure du régulateur de la conductance transmembranaire de la fibrose kystique (CFTR) et de l'activité accrue connexe du canal sodique épithélial (Na) (ENaC) entraîne une altération mucociliaire clairance (MCC), la stase du mucus, l'inflammation, l'infection et finalement la bronchectasie progressive. L'inhalation de solution saline hypertonique (HS), par un effet osmotique direct sur les voies respiratoires, entraîne une augmentation de la hauteur du liquide de revêtement épithélial in vitro et une augmentation du MCC in vivo tel que mesuré après l'inhalation d'un radiotraceur avec scintigraphie gamma (Sood, et al 2003). Le MCC en tant que biomarqueur est en cours de validation en clinique, car l'administration de solution saline hypertonique (HS) inhalée aux patients atteints de fibrose kystique entraîne des améliorations à court et à moyen terme du MCC (Donaldson, et al 2006), tandis que l'administration à long terme de HS est associée à des améliorations des paramètres d'enregistrement de la fonction pulmonaire et des exacerbations pulmonaires (Elkins, et al 2006). Basé en grande partie sur ces études, l'HS a gagné en acceptation dans la communauté FK, avec des estimations allant jusqu'à 50 % des patients traités avec cette thérapie. Le MCC/CC est donc un excellent choix comme critère d'évaluation de la preuve de concept pour les études cliniques exploratoires des modulateurs ENaC. Une expérience clinique antérieure avec le bloqueur ENaC amiloride, qui améliore le MCC de manière aiguë chez des volontaires sains (Sood, et al 2003) mais n'a pas réussi à améliorer la fonction pulmonaire dans les études à long terme sur la mucoviscidose (Pons, et al 2000), suggère qu'une modulation ENaC durable être nécessaire au succès clinique. On pense qu'une modulation d'ENaC pendant une période d'au moins 4 heures sera nécessaire pour atteindre la durabilité nécessaire. Cette durabilité devrait également permettre un dosage biquotidien. A titre de comparaison, nous avons besoin de connaître l'efficacité du HS sur cette même période. Ainsi, cette étude vise à évaluer 1) la durée d'action jusqu'à 4 heures pour une solution saline hypertonique inhalée (7 %) chez les patients adultes atteints de mucoviscidose et 2) la variabilité des mesures MCC/CC avec et sans traitement HS. Ces évaluations à l'UNC seront comparées à des mesures similaires à l'Université Johns Hopkins (JHU) pour Novartis afin de déterminer la faisabilité de futures études multicentriques utilisant MCC/CC comme critère principal.