Holdbarheden af ​​hypertonisk saltvand til at forbedre mucociliær clearance ved cystisk fibrose

En reduktion i højden af ​​epitelbeklædningsvæske ved cystisk fibrose (CF) som følge af nedsat funktion af Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator (CFTR) chloridkanalen og relateret øget aktivitet af den epiteliale natrium (Na) Channel (ENaC) resulterer i svækket slimhinde. clearance (MCC), slimstase, inflammation, infektion og i sidste ende progressiv bronkiektasi. Inhalation af hypertonisk saltvand (HS) gennem en direkte osmotisk effekt på luftvejene resulterer i en stigning i epitelbeklædningsvæskehøjden in vitro og en stigning i MCC in vivo målt efter inhalation af en radiotracer med gamma-scintigrafi (Sood, et al. 2003). MCC som biomarkør er ved at blive valideret i klinikken, da administration af inhaleret hypertonisk saltvand (HS) til patienter med cystisk fibrose resulterer i kort- og mellemsigtede forbedringer i MCC (Donaldson, et al. 2006), mens langsigtet administration af HS er forbundet med forbedringer i registreringsendepunkterne for lungefunktion og pulmonale eksacerbationer (Elkins, et al 2006). Baseret i vid udstrækning på disse undersøgelser, har HS vundet accept i CF-samfundet, med estimater på op til 50 % af patienterne, der behandles med denne terapi. MCC/CC er således et glimrende valg som Proof of Concept-endepunkt for eksplorative kliniske studier af ENaC-modulatorer. Tidligere klinisk erfaring med ENaC-blokkeren amilorid, som forbedrer MCC akut hos raske frivillige (Sood, et al. 2003), men ikke formåede at forbedre lungefunktionen i langtidsstudier i CF (Pons, et al. 2000), tyder på, at holdbar ENaC-modulation vil være påkrævet for klinisk succes. Det menes, at modulering af ENaC i en periode på mindst 4 timer vil være påkrævet for at opnå den nødvendige holdbarhed. Denne holdbarhed bør også muliggøre dosering to gange dagligt. Til sammenligning er vi nødt til at kende effektiviteten af ​​HS i samme periode. Denne undersøgelse er således beregnet til at vurdere 1) virkningsvarigheden ud til 4 timer for inhaleret hypertonisk saltvand (7%) hos voksne CF-patienter og 2) variabiliteten af ​​MCC/CC-målinger med og uden HS-behandling. Disse vurderinger ved UNC vil blive sammenlignet med lignende foranstaltninger ved Johns Hopkins University (JHU) for Novartis for at bestemme gennemførligheden for fremtidige multicenterstudier, der bruger MCC/CC som et primært endepunkt.