Duurzaamheid van hypertone zoutoplossing voor het verbeteren van mucociliaire klaring bij cystische fibrose

Een vermindering van de vloeistofhoogte van de epitheliale voering bij cystische fibrose (CF) als gevolg van een verminderde functie van het Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR) chloridekanaal en de daarmee verband houdende verhoogde activiteit van het epitheliale natrium (Na)-kanaal (ENaC) resulteert in verminderde mucociliaire klaring (MCC), mucusstasis, ontsteking, infectie en uiteindelijk progressieve bronchiëctasie. Inademing van hypertone zoutoplossing (HS), via een direct osmotisch effect op de luchtwegen, resulteert in een toename van de hoogte van de epitheliale voeringvloeistof in vitro en een toename in MCC in vivo zoals gemeten na inhalatie van een radiotracer met gammascintigrafie (Sood, et al. 2003). MCC als biomarker wordt in de kliniek gevalideerd, aangezien toediening van geïnhaleerde hypertone zoutoplossing (HS) aan patiënten met cystische fibrose resulteert in verbeteringen op korte en middellange termijn in MCC (Donaldson, et al 2006), terwijl langdurige toediening van HS wordt geassocieerd met verbeteringen in de registratie-eindpunten van longfunctie en longexacerbaties (Elkins, et al 2006). Voor een groot deel op basis van deze onderzoeken is HS geaccepteerd in de CF-gemeenschap, met schattingen dat tot 50% van de patiënten met deze therapie wordt behandeld. MCC/CC is dus een uitstekende keuze als Proof of Concept-eindpunt voor verkennende klinische studies van ENaC-modulatoren. Eerdere klinische ervaring met de ENaC-blokker amiloride, die MCC acuut verbetert bij gezonde vrijwilligers (Sood, et al. 2003) maar de longfunctie niet verbeterde in langetermijnstudies bij CF (Pons, et al. 2000), suggereert dat duurzame ENaC-modulatie nodig zijn voor klinisch succes. Aangenomen wordt dat modulatie van ENaC gedurende een periode van ten minste 4 uur nodig zal zijn om de noodzakelijke duurzaamheid te bereiken. Deze duurzaamheid zou ook een tweemaal daagse dosering mogelijk moeten maken. Ter vergelijking moeten we de effectiviteit van HS over dezelfde periode weten. Deze studie is dus bedoeld om te beoordelen 1) de werkingsduur tot 4 uur voor geïnhaleerde hypertone zoutoplossing (7%) bij volwassen CF-patiënten en 2) de variabiliteit van MCC/CC-metingen met en zonder HS-behandeling. Deze beoordelingen bij UNC zullen worden vergeleken met vergelijkbare metingen aan de Johns Hopkins University (JHU) voor Novartis om de haalbaarheid te bepalen voor toekomstige multicenter studies met MCC/CC als primair eindpunt.