Hållbarhet av hyperton saltlösning för att förbättra slemhinneclearance vid cystisk fibros

En minskning av höjden av epitelbeklädnadsvätskan vid cystisk fibros (CF) som en konsekvens av nedsatt funktion av Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR) kloridkanalen och relaterad ökad aktivitet av den epiteliala natriumkanalen (ENaC) resulterar i försämrad mucociliär clearance (MCC), slemstas, inflammation, infektion och i slutändan progressiv bronkiektasi. Inandning av hyperton koksaltlösning (HS), genom en direkt osmotisk effekt på luftvägarna, resulterar i en ökning av epitelbeklädnadsvätskans höjd in vitro och en ökning av MCC in vivo mätt efter inhalation av ett radiospårämne med gammascintigrafi (Sood, et al. 2003). MCC som biomarkör valideras på kliniken, eftersom administrering av inhalerad hypertonisk saltlösning (HS) till patienter med cystisk fibros resulterar i förbättringar på kort och medellång sikt i MCC (Donaldson, et al 2006), medan långtidsadministrering av HS är associerat med förbättringar av registreringsändpunkterna för lungfunktion och pulmonella exacerbationer (Elkins, et al 2006). Till stor del baserat på dessa studier har HS vunnit acceptans i CF-gemenskapen, med uppskattningar på att upp till 50 % av patienterna behandlas med denna terapi. MCC/CC är därför ett utmärkt val som en Proof of Concept-endpoint för explorativa kliniska studier av ENaC-modulatorer. Tidigare klinisk erfarenhet av ENaC-blockeraren amilorid, som förbättrar MCC akut hos friska frivilliga (Sood, et al 2003) men misslyckades med att förbättra lungfunktionen i långtidsstudier av CF (Pons, et al 2000), tyder på att hållbar ENaC-modulering kommer krävs för klinisk framgång. Man tror att modulering av ENaC under en period av minst 4 timmar kommer att krävas för att uppnå den nödvändiga hållbarheten. Denna hållbarhet bör även möjliggöra dosering två gånger dagligen. För jämförelse behöver vi veta effektiviteten av HS under samma period. Således är denna studie avsedd att bedöma 1) verkningstiden upp till 4 timmar för inhalerad hypertonisk koksaltlösning (7%) hos vuxna CF-patienter och 2) variationen av MCC/CC-mätningar med och utan HS-behandling. Dessa bedömningar vid UNC kommer att jämföras med liknande åtgärder vid Johns Hopkins University (JHU) för Novartis för att fastställa genomförbarheten för framtida multicenterstudier med MCC/CC som primär endpoint.