Долговечность гипертонического солевого раствора для улучшения мукоцилиарного клиренса при кистозном фиброзе

Снижение уровня жидкости в эпителиальной выстилке при муковисцидозе (МВ) в результате снижения функции хлоридного канала трансмембранного регулятора проводимости при муковисцидозе (CFTR) и связанной с этим повышенной активности эпителиального натриевого (Na) канала (ENaC) приводит к нарушению мукоцилиарной системы. клиренс (MCC), застой слизи, воспаление, инфекция и, в конечном счете, прогрессирующие бронхоэктазы. Вдыхание гипертонического солевого раствора (ГС) посредством прямого осмотического воздействия на дыхательные пути приводит к увеличению высоты жидкости эпителиальной выстилки in vitro и увеличению MCC in vivo, что измеряется после ингаляции радиофармпрепарата с помощью гамма-сцинтиграфии (Sood, et al. 2003). MCC в качестве биомаркера проходит валидацию в клинике, поскольку введение ингаляционного гипертонического солевого раствора (HS) пациентам с муковисцидозом приводит к краткосрочным и среднесрочным улучшениям MCC (Donaldson, et al 2006), в то время как длительное введение HS связано с улучшением конечных точек регистрации функции легких и легочных обострений (Elkins, et al., 2006). Основываясь в значительной степени на этих исследованиях, HS получил признание в сообществе больных CF, по оценкам, до 50% пациентов получают эту терапию. Таким образом, MCC/CC является отличным выбором в качестве конечной точки проверки концепции для поисковых клинических исследований модуляторов ENaC. Предыдущий клинический опыт применения блокатора ENaC амилорида, который резко улучшает MCC у здоровых добровольцев (Sood, et al 2003), но не улучшает функцию легких в долгосрочных исследованиях при муковисцидозе (Pons, et al 2000), предполагает, что устойчивая модуляция ENaC будет необходимо для клинического успеха. Считается, что для достижения необходимой стойкости потребуется модуляция ENaC в течение периода не менее 4 часов. Эта долговечность также должна позволять принимать два раза в день. Для сравнения нам нужно знать эффективность ГС за этот же период. Таким образом, это исследование предназначено для оценки 1) продолжительности действия до 4 часов для ингаляции гипертонического солевого раствора (7%) у взрослых пациентов с муковисцидозом и 2) вариабельности измерений MCC/CC с лечением HS и без него. Эти оценки в UNC будут сравниваться с аналогичными показателями в Университете Джона Хопкинса (JHU) для Novartis, чтобы определить возможность будущих многоцентровых исследований с использованием MCC/CC в качестве основной конечной точки.