Haltbarkeit von hypertoner Kochsalzlösung zur Verbesserung der mukoziliären Clearance bei Mukoviszidose

Eine Verringerung der Höhe der Epithelauskleidungsflüssigkeit bei Mukoviszidose (CF) als Folge der verminderten Funktion des Chloridkanals des Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR) und der damit verbundenen erhöhten Aktivität des Epithelnatriumkanals (Na) (ENaC) führt zu einer Beeinträchtigung der Schleimhaut Clearance (MCC), Schleimstauung, Entzündung, Infektion und letztendlich fortschreitende Bronchiektasie. Die Inhalation von hypertoner Kochsalzlösung (HS) führt durch eine direkte osmotische Wirkung auf die Atemwege in vitro zu einem Anstieg der Höhe der Epithelauskleidungsflüssigkeit und in vivo zu einem Anstieg des MCC, gemessen nach Inhalation eines Radiotracers mit Gammaszintigraphie (Sood et al 2003). MCC als Biomarker wird in der Klinik validiert, da die Verabreichung von inhalierter hypertoner Kochsalzlösung (HS) an Mukoviszidose-Patienten zu kurz- und mittelfristigen Verbesserungen des MCC führt (Donaldson et al. 2006), während die langfristige Verabreichung von HS zu einer Verbesserung des MCC führt ist mit Verbesserungen der Registrierungsendpunkte Lungenfunktion und Lungenexazerbationen verbunden (Elkins et al. 2006). Zum großen Teil auf der Grundlage dieser Studien hat HS in der CF-Gemeinschaft an Akzeptanz gewonnen, wobei Schätzungen zufolge bis zu 50 % der Patienten mit dieser Therapie behandelt werden. MCC/CC ist daher eine ausgezeichnete Wahl als Proof-of-Concept-Endpunkt für explorative klinische Studien zu ENaC-Modulatoren. Frühere klinische Erfahrungen mit dem ENaC-Blocker Amilorid, der den MCC bei gesunden Probanden akut verbessert (Sood et al. 2003), aber in Langzeitstudien bei CF nicht zu einer Verbesserung der Lungenfunktion führte (Pons et al. 2000), legen nahe, dass eine dauerhafte ENaC-Modulation dies tun wird für den klinischen Erfolg erforderlich sein. Man geht davon aus, dass eine Modulation von ENaC über einen Zeitraum von mindestens 4 Stunden erforderlich sein wird, um die erforderliche Haltbarkeit zu erreichen. Diese Haltbarkeit sollte auch eine zweimal tägliche Dosierung ermöglichen. Zum Vergleich müssen wir die Wirksamkeit von HS im selben Zeitraum kennen. Daher soll diese Studie 1) die Wirkungsdauer von inhalierter hypertoner Kochsalzlösung (7 %) bei erwachsenen CF-Patienten bis zu 4 Stunden und 2) die Variabilität der MCC/CC-Messungen mit und ohne HS-Behandlung beurteilen. Diese Bewertungen an der UNC werden mit ähnlichen Messungen an der Johns Hopkins University (JHU) für Novartis verglichen, um die Machbarkeit für zukünftige multizentrische Studien mit MCC/CC als primärem Endpunkt zu ermitteln.