Hypertonisen suolaliuoksen kestävyys limakalvon puhdistuman parantamiseksi kystisessä fibroosissa

Epiteelin limakalvon nesteen korkeuden pieneneminen kystisessä fibroosissa (CF), joka johtuu kystisen fibroosin transmembraanisen konduktanssin säätelijän (CFTR) kloridikanavan heikentyneestä toiminnasta ja siihen liittyvästä epiteelinatriumkanavan (ENaC) lisääntyneestä aktiivisuudesta johtaa limakalvojen heikkenemiseen puhdistuma (MCC), limapysähdys, tulehdus, infektio ja lopulta etenevä bronkiektaasi. Hypertonisen suolaliuoksen (HS) hengittäminen hengitysteihin kohdistuvan suoran osmoottisen vaikutuksen kautta johtaa epiteelin limakalvon nesteen korkeuden nousuun in vitro ja MCC:n lisääntymiseen in vivo mitattuna radioaktiivisen merkkiaineen hengittämisen jälkeen gammaskintigrafialla (Sood et al. 2003). MCC:tä biomarkkerina validoidaan klinikalla, koska inhaloitavan hypertonisen suolaliuoksen (HS) antaminen kystistä fibroosia sairastaville potilaille johtaa lyhyen ja keskipitkän aikavälin parannuksiin MCC:ssä (Donaldson et al 2006), kun taas pitkäaikainen HS:n antaminen liittyy parannuksiin keuhkojen toiminnan ja keuhkojen pahenemisvaiheiden rekisteröintipäätepisteissä (Elkins et al 2006). Suurilta osin näiden tutkimusten perusteella HS on saavuttanut hyväksynnän CF-yhteisössä, ja arvioiden mukaan jopa 50 % potilaista on hoidettu tällä hoidolla. MCC/CC on siis erinomainen valinta Proof of Concept -päätepisteeksi ENaC-modulaattoreiden kliinisissä tutkimuksissa. Aiempi kliininen kokemus ENaC-salpaajasta amiloridista, joka parantaa MCC:tä akuutisti terveillä vapaaehtoisilla (Sood et al 2003), mutta ei parantanut keuhkojen toimintaa pitkäaikaisissa CF-tutkimuksissa (Pons et al 2000), viittaa siihen, että kestävä ENaC-modulaatio tarvitaan kliinisen menestyksen kannalta. Uskotaan, että ENaC:tä on moduloitava vähintään 4 tunnin ajan tarvittavan kestävyyden saavuttamiseksi. Tämän kestävyyden pitäisi myös mahdollistaa annostelu kahdesti päivässä. Vertailun vuoksi meidän on tiedettävä HS:n tehokkuus samalla ajanjaksolla. Siten tämän tutkimuksen tarkoituksena on arvioida 1) hengitetyn hypertonisen suolaliuoksen (7 %) vaikutuksen kestoa 4 tuntiin asti aikuisilla CF-potilailla ja 2) MCC/CC-mittausten vaihtelua HS-hoidon kanssa ja ilman. Näitä UNC:n arviointeja verrataan vastaaviin Johns Hopkins Universityn (JHU) Novartisin toimenpiteisiin, jotta voidaan määrittää tulevien monikeskustutkimusten toteutettavuus, jossa käytetään MCC/CC:tä ensisijaisena päätetapahtumana.