Trvanlivost hypertonického fyziologického roztoku pro zvýšení mukociliární clearance u cystické fibrózy

Snížení výšky tekutiny epiteliální výstelky u cystické fibrózy (CF) jako důsledek snížené funkce chloridového kanálu regulátoru transmembránové vodivosti (CFTR) cystické fibrózy a související zvýšená aktivita epiteliálního sodíkového (Na) kanálu (ENaC) vede k poškození mukociliární clearance (MCC), stáze hlenu, zánět, infekce a nakonec progresivní bronchiektázie. Inhalace hypertonického fyziologického roztoku (HS) prostřednictvím přímého osmotického účinku na dýchací cesty má za následek zvýšení výšky tekutiny epiteliální výstelky in vitro a zvýšení MCC in vivo, jak bylo naměřeno po inhalaci radioindikátoru pomocí gama scintigrafie (Sood a kol. 2003). MCC jako biomarker je na klinice validován, protože podávání inhalačního hypertonického fyziologického roztoku (HS) pacientům s cystickou fibrózou vede ke krátkodobému a střednědobému zlepšení MCC (Donaldson, et al 2006), zatímco dlouhodobé podávání HS je spojena se zlepšením registračních koncových bodů funkce plic a plicních exacerbací (Elkins, et al 2006). Z velké části na základě těchto studií získala HS akceptaci v komunitě CF, přičemž se odhaduje, že touto terapií je léčeno až 50 % pacientů. MCC/CC je tedy vynikající volbou jako koncový bod Proof of Concept pro průzkumné klinické studie modulátorů ENaC. Předchozí klinické zkušenosti s ENaC blokátorem amiloridem, který akutně zlepšuje MCC u zdravých dobrovolníků (Sood a kol. 2003), ale nedokázal zlepšit plicní funkce v dlouhodobých studiích u CF (Pons, a kol. 2000), naznačují, že trvalá modulace ENaC bude být nezbytný pro klinický úspěch. Předpokládá se, že k dosažení potřebné trvanlivosti bude zapotřebí modulace ENaC po dobu alespoň 4 hodin. Tato trvanlivost by měla umožňovat i dávkování dvakrát denně. Pro srovnání potřebujeme znát účinnost HS za stejné období. Tato studie je tedy určena k posouzení 1) trvání účinku do 4 hodin u inhalačního hypertonického fyziologického roztoku (7 %) u dospělých pacientů s CF a 2) variability měření MCC/CC s léčbou HS a bez ní. Tato hodnocení na UNC budou porovnána s podobnými měřeními na Univerzitě Johna Hopkinse (JHU) pro Novartis, aby se určila proveditelnost budoucích multicentrických studií využívajících MCC/CC jako primární cílový bod.