Une étude de phase 2 randomisée, contrôlée par placebo et en double aveugle avec OSI-906 chez des patients atteints de CHC avancé

Critère d'intégration:

• Diagnostic histologiquement confirmé de CHC avancé. Le diagnostic clinique selon les critères de l'American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) chez les patients cirrhotiques est acceptable. Pour les patients sans cirrhose, la confirmation histologique est obligatoire
• Les patients doivent avoir reçu un traitement systémique antérieur pour le CHC avancé avec du sorafénib et avoir confirmé la progression de la maladie ou avoir arrêté le sorafénib en raison d'une toxicité liée au médicament
• Le patient a reçu sa dernière dose de sorafenib au moins 14 jours avant la randomisation
• Le patient s'est remis d'une toxicité liée au sorafenib ou à un agent expérimental jusqu'au grade ≤ 2
• Maladie mesurable selon RECIST (version 1.1)
• Statut de performance (PS) du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 - 1
• Statut Child-Pugh A ou B (7)
• Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) stade B/C
• Un traitement local antérieur (p. ex., chirurgie, radiothérapie, thérapie artérielle hépatique, chimioembolisation, ablation par radiofréquence, injection percutanée d'éthanol ou cryoablation) est autorisé si ≥ 21 jours avant la randomisation
• Glycémie à jeun ≤ 150 mg/dL (8,3 mmol/L). L'utilisation concomitante d'un traitement antihyperglycémiant oral non insulinotrope est autorisée si la dose est stable depuis ≥ 4 semaines au moment de la randomisation

• Paramètres de laboratoire suivants (déterminés par le laboratoire) :

  • Plaquettes ≥ 60 x 10^9/L
  • Hémoglobine ≥ 8,5 g/dL
  • Nombre absolu de neutraphiles (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
  • Potassium dans les limites normales (une supplémentation peut être utilisée)
  • Temps de thrombopastine partielle (PTT) ≤ 2,3 x la limite supérieure de la normale (LSN)
  • Magnésium dans les limites normales (une supplémentation peut être utilisée)
  • Calcium dans les limites normales (une supplémentation peut être utilisée)

• Fonction organique adéquate (pour une population CHC) :

  • Test de la fonction hépatique (LFT) ≤ 5 x LSN
  • Albumine ≥ 2,8 g/dL
  • Bilirubine totale ≤ 2,8 mg/dL
  • Créatinine ≤ 1,5 x LSN
  • Rapport international normalisé (INR) ≤ 2,3
• Espérance de vie estimée ≥ 12 semaines sur la base d'une évaluation par l'investigateur des changements récents dans les valeurs de laboratoire, l'état de performance et d'autres critères cliniques
• Les patients, hommes et femmes, ayant un potentiel reproductif (c'est-à-dire ménopausés depuis moins d'un an et non stérilisés chirurgicalement) doivent accepter de pratiquer des mesures contraceptives efficaces tout au long de l'étude. Les femmes en âge de procréer doivent fournir un test de grossesse négatif (sérum ou urine) dans les 14 jours précédant la randomisation
• Les patients doivent fournir un consentement éclairé écrit pour participer à l'étude
• Une radiothérapie antérieure est autorisée à condition que les patients se soient remis des effets toxiques aigus de la radiothérapie avant la randomisation. Un minimum de 21 jours doit s'être écoulé entre la fin de la radiothérapie et la randomisation ; et
• Une chirurgie antérieure est autorisée à condition que la chirurgie ait été pratiquée ≤ 28 jours avant la randomisation et qu'une cicatrisation adéquate de la plaie ait eu lieu avant la randomisation

Critère d'exclusion:

• Child-Pugh B (8 - 9) ou C
• Patients candidats à une intervention potentiellement curative (c.-à-d. résection chirurgicale ou transplantation)
• Diabète sucré de type 1 ou diabète sucré de type 2 nécessitant actuellement une insulinotropie ou une insulinothérapie
• Traitement antérieur par le facteur de croissance analogue à l'insuline - 1 récepteur (IGF-1R)
• Patients nécessitant de l'interféron
• Patients présentant une ascite symptomatique non contrôlée
• Agent expérimental antérieur dans les 21 jours précédant la randomisation
• Antécédents de troubles gastro-intestinaux mal contrôlés pouvant affecter l'absorption du médicament à l'étude (par exemple, maladie de Crohn, colite ulcéreuse, etc.)
• Antécédents d'allogreffe d'organe, y compris de greffe de foie

• Malignité autre que le CHC au cours des 3 dernières années :

  • Exceptions : carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau réséqué, carcinome cervical in situ guéri, carcinome canalaire in situ du sein guéri et/ou cancer superficiel de la vessie guéri
• Antécédents (au cours des 6 derniers mois) de maladie cardiovasculaire importante à moins que la maladie ne soit bien contrôlée. Une maladie cardiaque importante comprend un bloc cardiaque du deuxième/troisième degré ; cardiopathie ischémique cliniquement significative; syndrome de la veine cave supérieure (SVC); hypertension mal contrôlée; insuffisance cardiaque congestive de classe II de la New York Heart Association (NYHA) ou pire (légère limitation de l'activité physique ; confortable au repos, mais une activité physique ordinaire entraîne de la fatigue, des palpitations ou de la dyspnée)
• Antécédents d'arythmie (contractions ventriculaires prématurées multifocales [PVC], bigéminisme, trigéminisme, tachycardie ventriculaire ou fibrillation auriculaire non contrôlée) symptomatique ou nécessitant un traitement (≥ grade 3), bloc de branche gauche (LBBB) ou tachycardie ventriculaire soutenue asymptomatique sont interdit. Les patients atteints de fibrillation auriculaire contrôlée par des médicaments ne sont pas exclus
• Intervalle QTcF au dépistage ≥ 450 msec
• Utilisation de médicaments présentant un risque connu de provoquer des torsades de pointes (TdP) ('Liste des torsades' sur www.azcert.org/medical-pros/drug-lists/by catégorie.cfm) sont interdit dans les 14 jours précédant la randomisation
• Utilisation des puissants inhibiteurs du CYP1A2, la ciprofloxacine et la fluvoxamine. D'autres inhibiteurs/inducteurs moins puissants du CYP1A2 ne sont pas exclus
• Antécédents d'accident vasculaire cérébral (AVC) dans les 6 mois précédant la randomisation ou ayant entraîné une instabilité neurologique continue
• Infection active ou affection médicale sous-jacente grave (y compris tout type de trouble convulsif actif dans les 12 mois précédant la randomisation) qui nuirait à la capacité du patient à recevoir le médicament à l'étude
• Antécédents d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou de maladie liée au syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) ou de maladie aiguë ou chronique grave
• Antécédents de toute condition psychiatrique ou neurologique qui pourrait altérer la capacité du patient à comprendre ou à se conformer aux exigences de l'étude ou à fournir un consentement éclairé
• Femelles gestantes ou allaitantes
• Les métastases cérébrales symptomatiques qui ne sont pas stables, nécessitent des stéroïdes, sont potentiellement mortelles ou ont nécessité une radiothérapie dans les 28 jours précédant la randomisation ; et/ou
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au médicament à l'étude