Véletlenszerű, placebo-kontrollos, kettős vak, 2. fázisú vizsgálat OSI-906-tal fejlett HCC-ben szenvedő betegeken

Bevételi kritériumok:

• Előrehaladott HCC szövettanilag igazolt diagnózisa. Az American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) klinikai diagnózisa elfogadható cirrózisos betegeknél. A cirrhosisban nem szenvedő betegeknél a szövettani megerősítés kötelező
• A betegeknek előzetesen szisztémás kezelésben kell részesülniük az előrehaladott HCC miatt szorafenibbel, és a betegség előrehaladását igazolták, vagy gyógyszerrel kapcsolatos toxicitás miatt abba kell hagyniuk a szorafenib-kezelést.
• A páciens a véletlen besorolás előtt legalább 14 nappal megkapta az utolsó adag szorafenibet
• A beteg a szorafenibbel vagy a vizsgált szerrel kapcsolatos toxicitásból ≤ 2-es fokozatra gyógyult
• Mérhető betegség a RECIST szerint (1.1-es verzió)
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményállapota (PS) 0–1
• Child-Pugh állapot A vagy B(7)
• Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) B/C stádiuma
• Korábbi helyi terápia (pl. műtét, sugárterápia, májartériás kezelés, kemoembolizáció, rádiófrekvenciás abláció, perkután etanol injekció vagy krioabláció) megengedett, ha legalább 21 nappal a randomizálás előtt
• Éhgyomri glükóz ≤ 150 mg/dl (8,3 mmol/L). A nem inzulinotróp orális antihiperglikémiás terápia egyidejű alkalmazása megengedett, ha a dózis legalább 4 hétig stabil volt a randomizálás időpontjában

• A következő laboratóriumi paraméterek (laboratórium által meghatározott):

  • Vérlemezkék ≥ 60 x 10^9/L
  • Hemoglobin ≥ 8,5 g/dl
  • Abszolút neutrafilszám (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/l
  • Kálium a normál határokon belül (kiegészítés alkalmazható)
  • Részleges trombopasztin idő (PTT) ≤ 2,3 x a normál felső határa (ULN)
  • Magnézium a normál határokon belül (kiegészítés használható)
  • Kalcium a normál határokon belül (kiegészítők is használhatók)

• Megfelelő szervműködés (HCC populáció esetén):

  • Májfunkciós teszt (LFT) ≤ 5 x ULN
  • Albumin ≥ 2,8 g/dl
  • Összes bilirubin ≤ 2,8 mg/dl
  • Kreatinin ≤ 1,5 x ULN
  • Nemzetközi normalizált arány (INR) ≤ 2,3
• A becsült élettartam ≥ 12 hét a laboratóriumi értékekben, a teljesítmény állapotában és más klinikai kritériumokban bekövetkezett közelmúltbeli változások vizsgálói értékelése alapján
• A reproduktív potenciállal rendelkező (vagyis 1 évnél rövidebb menopauzás és sebészileg nem sterilizált) betegeknek, férfiaknak és nőknek egyaránt bele kell állniuk a hatékony fogamzásgátlás gyakorlásába a vizsgálat során. A fogamzóképes nőknek negatív terhességi tesztet (szérum vagy vizelet) kell adniuk a randomizálás előtt 14 napon belül
• A betegeknek írásos beleegyezést kell adniuk a vizsgálatban való részvételhez
• Az előzetes sugárterápia megengedett, feltéve, hogy a betegek a randomizálás előtt felépültek a sugárterápia akut, toxikus hatásaiból. A sugárterápia vége és a randomizáció között legalább 21 napnak kell eltelnie; és
• Előzetes műtét megengedett, feltéve, hogy a műtétet ≤ 28 nappal a randomizálás előtt végezték, és a véletlen besorolás előtt megfelelő sebgyógyulás történt

Kizárási kritériumok:

• Child-Pugh B (8-9) vagy C
• Potenciálisan gyógyító beavatkozásra (vagyis műtéti reszekcióra vagy transzplantációra) jelölt betegek
• 1-es típusú diabetes mellitus vagy 2-es típusú diabetes mellitus, amely jelenleg inzulinotróp vagy inzulinterápiát igényel
• Korábbi inzulinszerű növekedési faktor - 1 receptor (IGF-1R) terápia
• Interferont igénylő betegek
• Kontrollálatlan tüneti ascitesben szenvedő betegek
• Előzetes vizsgálati ügynök a randomizálást megelőző 21 napon belül
• Gyengén kontrollált gyomor-bélrendszeri rendellenességek anamnézisében, amelyek befolyásolhatják a vizsgált gyógyszer felszívódását (pl. Crohn-betegség, fekélyes vastagbélgyulladás stb.)
• Szerv-allograft kórtörténet, beleértve a májátültetést

• A HCC-n kívüli rosszindulatú daganatok az elmúlt 3 évben:

  • Kivételek: kimetszett bazális sejtes vagy laphámsejtes bőrkarcinóma, in situ gyógyított méhnyakkarcinóma, in situ gyógyult duktális emlőrák és/vagy gyógyított felületes hólyagrák
• Jelentős szív- és érrendszeri betegség anamnézisében (az elmúlt 6 hónapban), kivéve, ha a betegség jól kontrollált. Jelentős szívbetegségek közé tartozik a második/harmadfokú szívblokk; klinikailag jelentős ischaemiás szívbetegség; superior vena cava (SVC) szindróma; rosszul kontrollált magas vérnyomás; pangásos szívelégtelenség a New York Heart Association (NYHA) II. osztálya szerint (a fizikai aktivitás enyhe korlátozása; kényelmes nyugalomban, de a szokásos fizikai aktivitás fáradtságot, szívdobogásérzést vagy nehézlégzést okoz)
• Az anamnézisben szereplő szívritmuszavar (multifokális korai kamrai összehúzódások [PVC-k], bigeminia, trigeminia, kamrai tachycardia vagy kontrollálatlan pitvarfibrilláció), amely tüneti vagy kezelést igényel (≥ 3. fokozat), bal köteg elágazás blokk (LBBB) vagy tünetmentes, tartós kamrai tachycardia nem megengedett. A gyógyszeres kezeléssel kontrollált pitvarfibrillációban szenvedő betegek nincsenek kizárva
• QTcF intervallum szűréskor ≥ 450 msec
• Olyan gyógyszerek használata, amelyekről ismert a Torsades de Pointes (TdP) kockázata ("Torsades List" a www.azcert.org/medical-pros/drug-lists/by oldalon) kategória.cfm) vannak tilos a véletlenszerű besorolást megelőző 14 napon belül
• Erős CYP1A2 inhibitorok, ciprofloxacin és fluvoxamin alkalmazása. Egyéb kevésbé erős CYP1A2 inhibitorok/induktorok nem zárhatók ki
• Cerebrovascularis baleset (CVA) a kórelőzményben a randomizációt megelőző 6 hónapon belül, vagy amely folyamatos neurológiai instabilitást eredményezett
• Aktív fertőzés vagy súlyos alapbetegség (beleértve a véletlenszerű besorolást megelőző 12 hónapon belüli bármely típusú aktív görcsrohamos rendellenességet), amely rontja a beteg azon képességét, hogy vizsgálati gyógyszert kapjon.
• Humán immunhiány vírus (HIV) fertőzés vagy szerzett immunhiányos szindrómával (AIDS) összefüggő betegség, vagy súlyos akut vagy krónikus betegség a kórtörténetben
• Bármilyen pszichiátriai vagy neurológiai állapot anamnézisében, amely ronthatja a páciens képességét a vizsgálat követelményeinek megértésére vagy betartására, vagy a tájékozott beleegyezés megadására
• Terhes vagy szoptató nők
• Tünetekkel járó agyi metasztázisok, amelyek nem stabilak, szteroidokat igényelnek, potenciálisan életveszélyesek, vagy amelyek a randomizálást megelőző 28 napon belül sugárzást igényeltek; és/vagy
• A vizsgált gyógyszerhez hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók története