Un estudio de fase 2 aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego con OSI-906 en pacientes con CHC avanzado

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico histológicamente confirmado de CHC avanzado. El diagnóstico clínico según los criterios de la Asociación Estadounidense para el Estudio de Enfermedades del Hígado (AASLD) en pacientes cirróticos es aceptable. Para pacientes sin cirrosis es obligatoria la confirmación histológica
• Los pacientes deben haber recibido tratamiento sistémico previo para CHC avanzado con sorafenib y haber confirmado la progresión de la enfermedad o haber suspendido el sorafenib debido a una toxicidad relacionada con el fármaco.
• El paciente ha recibido su última dosis de sorafenib al menos 14 días antes de la aleatorización
• El paciente se recuperó de sorafenib o toxicidad relacionada con el agente en investigación a ≤ grado 2
• Enfermedad medible según RECIST (versión 1.1)
• Estado funcional (PS) del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) 0 - 1
• Estado Child-Pugh A o B(7)
• Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) estadio B/C
• Se permite la terapia local previa (p. ej., cirugía, radioterapia, terapia arterial hepática, quimioembolización, ablación por radiofrecuencia, inyección percutánea de etanol o crioablación) si ≥ 21 días antes de la aleatorización
• Glucosa en ayunas ≤ 150 mg/dL (8,3 mmol/L). Se permite el uso simultáneo de terapia antihiperglucemiante oral no insulinotrópica si la dosis se ha mantenido estable durante ≥ 4 semanas en el momento de la aleatorización.

• Siguientes parámetros de laboratorio (determinados por laboratorio):

  • Plaquetas ≥ 60 x 10^9/L
  • Hemoglobina ≥ 8,5 g/dL
  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 10^9/L
  • Potasio dentro de los límites normales (se pueden usar suplementos)
  • Tiempo parcial de trombopastina (PTT) ≤ 2,3 x Límite superior de la normalidad (LSN)
  • Magnesio dentro de los límites normales (se pueden usar suplementos)
  • Calcio dentro de los límites normales (se pueden usar suplementos)

• Función adecuada de los órganos (para una población con CHC):

  • Prueba de función hepática (LFT) ≤ 5 x LSN
  • Albúmina ≥ 2,8 g/dL
  • Bilirrubina total ≤ 2,8 mg/dL
  • Creatinina ≤ 1,5 x LSN
  • Razón internacional normalizada (INR) ≤ 2,3
• Esperanza de vida estimada ≥ 12 semanas según la evaluación de un investigador de los cambios recientes en los valores de laboratorio, el estado funcional y otros criterios clínicos
• Los pacientes, tanto hombres como mujeres, con potencial reproductivo (es decir, menopáusicos por menos de 1 año y no esterilizados quirúrgicamente) deben estar de acuerdo en practicar medidas anticonceptivas efectivas durante todo el estudio. Las mujeres en edad fértil deben proporcionar una prueba de embarazo negativa (suero u orina) dentro de los 14 días anteriores a la aleatorización.
• Los pacientes deben proporcionar un consentimiento informado por escrito para participar en el estudio.
• Se permite la radioterapia previa siempre que los pacientes se hayan recuperado de los efectos tóxicos agudos de la radioterapia antes de la aleatorización. Debe haber transcurrido un mínimo de 21 días entre el final de la radioterapia y la aleatorización; y
• Se permite la cirugía previa siempre que la cirugía se haya realizado ≤ 28 días antes de la aleatorización y se haya producido una cicatrización adecuada de la herida antes de la aleatorización.

Criterio de exclusión:

• Child-Pugh B (8 - 9) o C
• Pacientes que son candidatos para una intervención potencialmente curativa (es decir, resección quirúrgica o trasplante)
• Diabetes mellitus tipo 1 o diabetes mellitus tipo 2 que actualmente requiere insulinotropía o terapia con insulina
• Terapia previa con factor de crecimiento similar a la insulina - receptor 1 (IGF-1R)
• Pacientes que requieren interferón
• Pacientes con ascitis sintomática no controlada
• Agente en investigación previo dentro de los 21 días previos a la aleatorización
• Antecedentes de trastornos gastrointestinales mal controlados que podrían afectar la absorción del fármaco del estudio (p. ej., enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, etc.)
• Antecedentes de aloinjerto de órganos, incluido el trasplante de hígado

• Neoplasia maligna distinta de HCC en los últimos 3 años:

  • Excepciones: carcinoma basocelular o escamoso de piel resecado, carcinoma de cuello uterino in situ curado, carcinoma ductal in situ de mama curado y/o cáncer de vejiga superficial curado
• Antecedentes (en los últimos 6 meses) de enfermedad cardiovascular significativa a menos que la enfermedad esté bien controlada. La enfermedad cardiaca significativa incluye bloqueo cardiaco de segundo/tercer grado; cardiopatía isquémica clínicamente significativa; síndrome de la vena cava superior (VCS); hipertensión mal controlada; Insuficiencia cardíaca congestiva de clase II o peor de la New York Heart Association (NYHA) (ligera limitación de la actividad física; cómodo en reposo, pero la actividad física normal produce fatiga, palpitaciones o disnea)
• Antecedentes de arritmia (contracciones ventriculares prematuras [PVC] multifocales, bigeminismo, trigeminismo, taquicardia ventricular o fibrilación auricular no controlada) que es sintomática o requiere tratamiento (≥ grado 3), bloqueo de rama izquierda del haz de His (BRI) o taquicardia ventricular sostenida asintomática son No permitido. No se excluyen pacientes con fibrilación auricular controlada con medicación.
• Intervalo QTcF en la selección ≥ 450 ms
• Uso de medicamentos que tienen un riesgo conocido de causar Torsades de Pointes (TdP) ('Lista de Torsades' en www.azcert.org/medical-pros/drug-lists/by categoría.cfm)son prohibido dentro de los 14 días anteriores a la aleatorización
• Uso de los potentes inhibidores de CYP1A2 ciprofloxacina y fluvoxamina. No se excluyen otros inhibidores/inductores de CYP1A2 menos potentes.
• Historial de accidente cerebrovascular (ACV) dentro de los 6 meses previos a la aleatorización o que resultó en inestabilidad neurológica en curso
• Infección activa o afección médica subyacente grave (incluido cualquier tipo de trastorno convulsivo activo dentro de los 12 meses anteriores a la aleatorización) que afectaría la capacidad del paciente para recibir el fármaco del estudio
• Antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o enfermedad relacionada con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) o enfermedad aguda o crónica grave
• Antecedentes de cualquier afección psiquiátrica o neurológica que pueda afectar la capacidad del paciente para comprender o cumplir con los requisitos del estudio o para dar su consentimiento informado.
• Mujeres embarazadas o en período de lactancia
• Metástasis cerebrales sintomáticas que no son estables, requieren esteroides, son potencialmente mortales o que han requerido radiación dentro de los 28 días anteriores a la aleatorización; y/o
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar al fármaco del estudio