Eine randomisierte, placebokontrollierte, doppelblinde Phase-2-Studie mit OSI-906 bei Patienten mit fortgeschrittenem HCC

Einschlusskriterien:

• Histologisch bestätigte Diagnose eines fortgeschrittenen HCC. Eine klinische Diagnose gemäß den Kriterien der American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) bei Patienten mit Zirrhose ist akzeptabel. Bei Patienten ohne Zirrhose ist eine histologische Bestätigung obligatorisch
• Die Patienten müssen eine vorherige systemische Behandlung des fortgeschrittenen HCC mit Sorafenib erhalten haben und eine bestätigte Krankheitsprogression aufweisen oder Sorafenib aufgrund einer arzneimittelbedingten Toxizität abgesetzt haben
• Der Patient hat seine letzte Sorafenib-Dosis mindestens 14 Tage vor der Randomisierung erhalten
• Der Patient hat sich von einer Toxizität im Zusammenhang mit Sorafenib oder dem Prüfpräparat auf ≤ Grad 2 erholt
• Messbare Erkrankung nach RECIST (Version 1.1)
• Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0–1
• Child-Pugh-Status A oder B(7)
• Barcelona Clinic Leberkrebs (BCLC) Stadium B/C
• Eine vorherige lokale Therapie (z. B. Operation, Strahlentherapie, Leberarterientherapie, Chemoembolisation, Hochfrequenzablation, perkutane Ethanolinjektion oder Kryoablation) ist zulässig, wenn ≥ 21 Tage vor der Randomisierung
• Nüchternglukose ≤ 150 mg/dl (8,3 mmol/l). Die gleichzeitige Anwendung einer nicht-insulinotropen oralen antihyperglykämischen Therapie ist zulässig, wenn die Dosis zum Zeitpunkt der Randomisierung für ≥ 4 Wochen stabil war

• Folgende Laborparameter (vom Labor ermittelt):

  • Blutplättchen ≥ 60 x 10^9/L
  • Hämoglobin ≥ 8,5 g/dl
  • Absolute Neutraphilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
  • Kalium innerhalb normaler Grenzen (Ergänzung kann verwendet werden)
  • Partielle Thrombopastinzeit (PTT) ≤ 2,3 x obere Normgrenze (ULN)
  • Magnesium innerhalb normaler Grenzen (Ergänzung kann verwendet werden)
  • Kalzium innerhalb normaler Grenzen (Ergänzung kann verwendet werden)

• Angemessene Organfunktion (für eine HCC-Population):

  • Leberfunktionstest (LFT) ≤ 5 x ULN
  • Albumin ≥ 2,8 g/dl
  • Gesamtbilirubin ≤ 2,8 mg/dl
  • Kreatinin ≤ 1,5 x ULN
  • International normalisierte Ratio (INR) ≤ 2,3
• Geschätzte Lebenserwartung ≥ 12 Wochen, basierend auf einer Prüfarztbeurteilung der jüngsten Änderungen der Laborwerte, des Leistungsstatus und anderer klinischer Kriterien
• Patienten, sowohl Männer als auch Frauen, mit reproduktivem Potenzial (dh weniger als 1 Jahr in den Wechseljahren und nicht chirurgisch sterilisiert) müssen zustimmen, während der gesamten Studie wirksame Verhütungsmaßnahmen zu praktizieren. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 14 Tagen vor der Randomisierung einen negativen Schwangerschaftstest (Serum oder Urin) vorlegen
• Die Patienten müssen eine schriftliche Einverständniserklärung zur Teilnahme an der Studie abgeben
• Eine vorherige Strahlentherapie ist zulässig, vorausgesetzt, die Patienten haben sich vor der Randomisierung von den akuten, toxischen Wirkungen der Strahlentherapie erholt. Zwischen dem Ende der Strahlentherapie und der Randomisierung müssen mindestens 21 Tage vergangen sein; Und
• Eine vorherige Operation ist zulässig, sofern die Operation ≤ 28 Tage vor der Randomisierung durchgeführt wurde und vor der Randomisierung eine angemessene Wundheilung stattgefunden hat

Ausschlusskriterien:

• Child-Pugh B (8 - 9) oder C
• Patienten, die Kandidaten für eine potenziell kurative Intervention sind (d. h. chirurgische Resektion oder Transplantation)
• Typ-1-Diabetes mellitus oder Typ-2-Diabetes mellitus, der derzeit eine insulinotrope oder Insulintherapie erfordert
• Vorherige Therapie mit insulinähnlichem Wachstumsfaktor - 1-Rezeptor (IGF-1R).
• Patienten, die Interferon benötigen
• Patienten mit unkontrolliertem symptomatischem Aszites
• Vorheriger Prüfagent innerhalb von 21 Tagen vor der Randomisierung
• Vorgeschichte von schlecht kontrollierten Magen-Darm-Erkrankungen, die die Resorption des Studienmedikaments beeinträchtigen könnten (z. B. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa usw.)
• Geschichte der Organtransplantation einschließlich Lebertransplantation

• Malignität außer HCC innerhalb der letzten 3 Jahre:

  • Ausnahmen: reseziertes Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, geheiltes in situ Zervixkarzinom, geheiltes duktales Karzinom in situ der Brust und/oder geheilter oberflächlicher Blasenkrebs
• Vorgeschichte (innerhalb der letzten 6 Monate) einer signifikanten Herz-Kreislauf-Erkrankung, es sei denn, die Krankheit ist gut kontrolliert. Eine signifikante Herzerkrankung umfasst einen Herzblock zweiten/dritten Grades; klinisch signifikante ischämische Herzerkrankung; Syndrom der oberen Hohlvene (SVC); schlecht kontrollierter Bluthochdruck; dekompensierte Herzinsuffizienz der New York Heart Association (NYHA) Klasse II oder schlechter (leichte Einschränkung der körperlichen Aktivität; angenehm in Ruhe, aber normale körperliche Aktivität führt zu Müdigkeit, Herzklopfen oder Dyspnoe)
• Arrhythmie in der Vorgeschichte (multifokale ventrikuläre Extrasystolen [PVCs], Bigeminie, Trigeminus, ventrikuläre Tachykardie oder unkontrolliertes Vorhofflimmern), die symptomatisch ist oder behandelt werden muss (≥ Grad 3), Linksschenkelblock (LBBB) oder asymptomatische anhaltende ventrikuläre Tachykardie nicht erlaubt. Patienten mit medikamentös kontrolliertem Vorhofflimmern sind nicht ausgeschlossen
• QTcF-Intervall beim Screening ≥ 450 ms
• Verwendung von Arzneimitteln, die ein bekanntes Risiko haben, Torsades de Pointes (TdP) zu verursachen („Torsades List“ auf www.azcert.org/medical-pros/drug-lists/by category.cfm) sind innerhalb von 14 Tagen vor der Randomisierung verboten
• Anwendung der potenten CYP1A2-Hemmer Ciprofloxacin und Fluvoxamin. Andere weniger starke CYP1A2-Hemmer/-Induktoren sind nicht ausgeschlossen
• Vorgeschichte eines zerebrovaskulären Unfalls (CVA) innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierung oder der zu anhaltender neurologischer Instabilität führte
• Aktive Infektion oder schwerwiegende zugrunde liegende Erkrankung (einschließlich jeglicher Art von aktiver Anfallsleiden innerhalb von 12 Monaten vor der Randomisierung), die die Fähigkeit des Patienten, das Studienmedikament zu erhalten, beeinträchtigen würde
• Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder einer Erkrankung im Zusammenhang mit dem erworbenen Immunschwächesyndrom (AIDS) oder einer schweren akuten oder chronischen Erkrankung
• Vorgeschichte einer psychiatrischen oder neurologischen Erkrankung, die die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen könnte, die Anforderungen der Studie zu verstehen oder einzuhalten oder eine Einverständniserklärung abzugeben
• Schwangere oder stillende Frauen
• symptomatische Hirnmetastasen, die nicht stabil sind, Steroide erfordern, potenziell lebensbedrohlich sind oder innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung bestrahlt werden mussten; und/oder
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie das Studienmedikament zurückzuführen sind