En randomisert, placebokontrollert, dobbeltblind fase 2-studie med OSI-906 hos pasienter med avansert HCC

Inklusjonskriterier:

• Histologisk bekreftet diagnose av avansert HCC. Klinisk diagnose av American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) kriterier hos cirrhotiske pasienter er akseptabel. For pasienter uten cirrhose er histologisk bekreftelse obligatorisk
• Pasienter må ha mottatt systemisk behandling for avansert HCC med sorafenib og hatt bekreftet sykdomsprogresjon eller seponert sorafenib på grunn av en legemiddelrelatert toksisitet
• Pasienten har fått sin siste dose sorafenib minst 14 dager før randomisering
• Pasienten har kommet seg etter sorafenib eller undersøkelsesmiddelrelatert toksisitet til ≤ grad 2
• Målbar sykdom i henhold til RECIST (versjon 1.1)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus (PS) 0 - 1
• Child-Pugh Status A eller B(7)
• Barcelona Clinic leverkreft (BCLC) stadium B/C
• Tidligere lokal terapi (f.eks. kirurgi, strålebehandling, leverarteriell terapi, kjemoembolisering, radiofrekvensablasjon, perkutan etanolinjeksjon eller kryoablasjon) er tillatt hvis ≥ 21 dager før randomisering
• Fastende glukose ≤ 150 mg/dL (8,3 mmol/L). Samtidig bruk av ikke-insulinotropisk oral antihyperglykemisk behandling er tillatt dersom dosen har vært stabil i ≥ 4 uker ved randomiseringstidspunktet

• Følgende laboratorieparametre (bestemt av laboratoriet):

  • Blodplater ≥ 60 x 10^9/L
  • Hemoglobin ≥ 8,5 g/dL
  • Absolutt nøytrafiltall (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
  • Kalium innenfor normale grenser (tilskudd kan brukes)
  • Partiell trombopastintid (PTT) ≤ 2,3 x øvre normalgrense (ULN)
  • Magnesium innenfor normale grenser (tilskudd kan brukes)
  • Kalsium innenfor normale grenser (tilskudd kan brukes)

• Tilstrekkelig organfunksjon (for en HCC-populasjon):

  • Leverfunksjonstest (LFT) ≤ 5 x ULN
  • Albumin ≥ 2,8 g/dL
  • Total bilirubin ≤ 2,8 mg/dL
  • Kreatinin ≤ 1,5 x ULN
  • Internasjonalt normalisert forhold (INR) ≤ 2,3
• Estimert forventet levealder ≥ 12 uker basert på en etterforskers vurdering av nylige endringer i laboratorieverdier, ytelsesstatus og andre kliniske kriterier
• Pasienter, både menn og kvinner, med reproduksjonspotensial (dvs. overgangsalder i mindre enn 1 år og ikke kirurgisk sterilisert) må samtykke i å praktisere effektive prevensjonstiltak gjennom hele studien. Kvinner i fertil alder må gi en negativ graviditetstest (serum eller urin) innen 14 dager før randomisering
• Pasienter må gi skriftlig informert samtykke for å delta i studien
• Forutgående strålebehandling er tillatt forutsatt at pasientene har kommet seg etter de akutte, toksiske effektene av strålebehandling før randomisering. Det må ha gått minst 21 dager mellom avsluttet strålebehandling og randomisering; og
• Tidligere operasjon er tillatt forutsatt at operasjonen ble utført ≤ 28 dager før randomisering og tilstrekkelig sårheling har funnet sted før randomisering

Ekskluderingskriterier:

• Child-Pugh B (8 - 9) eller C
• Pasienter som er kandidater for potensielt kurativ intervensjon (dvs. kirurgisk reseksjon eller transplantasjon)
• Type 1 diabetes mellitus eller type 2 diabetes mellitus som for tiden krever insulinotropisk eller insulinbehandling
• Tidligere insulinlignende vekstfaktor - 1 reseptor (IGF-1R) behandling
• Pasienter som trenger interferon
• Pasienter med ukontrollert symptomatisk ascites
• Tidligere undersøkelsesmiddel innen 21 dager før randomisering
• Historie med dårlig kontrollerte gastrointestinale lidelser som kan påvirke absorpsjonen av studiemedikamentet (f.eks. Crohns sykdom, ulcerøs kolitt, etc)
• Historie med organallograft inkludert levertransplantasjon

• Annen malignitet enn HCC i løpet av de siste 3 årene:

  • Unntak: resekert basalcelle- eller plateepitelkarsinom i huden, kurert in situ cervical carcinom, cured ductal carcinoma in situ av brystet, og/eller kurert overfladisk blærekreft
• Anamnese (i løpet av de siste 6 månedene) med betydelig kardiovaskulær sykdom med mindre sykdommen er godt kontrollert. Betydelig hjertesykdom inkluderer andre/tredje grads hjerteblokk; klinisk signifikant iskemisk hjertesykdom; superior vena cava (SVC) syndrom; dårlig kontrollert hypertensjon; kongestiv hjertesvikt av New York Heart Association (NYHA) klasse II eller verre (liten begrensning av fysisk aktivitet; behagelig i hvile, men vanlig fysisk aktivitet resulterer i tretthet, hjertebank eller dyspné)
• Arytmi (multifokale premature ventrikulære sammentrekninger [PVCs], bigeminy, trigeminy, ventrikulær takykardi eller ukontrollert atrieflimmer) som er symptomatisk eller krever behandling (≥ grad 3), venstre grenblokk (LBBB), eller asymptomatisk vedvarende ventrikulær ventrikkel ikke tillatt. Pasienter med atrieflimmer kontrollert av medisiner er ikke ekskludert
• QTcF-intervall ved screening ≥ 450 msek
• Bruk av legemidler som har en kjent risiko for å forårsake Torsades de Pointes (TdP) ('Torsades List' på www.azcert.org/medical-pros/drug-lists/by category.cfm)are forbudt innen 14 dager før randomisering
• Bruk av de potente CYP1A2-hemmerne ciprofloksacin og fluvoksamin. Andre mindre potente CYP1A2-hemmere/induktorer er ikke utelukket
• Anamnese med cerebrovaskulær ulykke (CVA) innen 6 måneder før randomisering eller som resulterte i pågående nevrologisk ustabilitet
• Aktiv infeksjon eller alvorlig underliggende medisinsk tilstand (inkludert enhver type aktiv anfallsforstyrrelse innen 12 måneder før randomisering) som vil svekke pasientens evne til å motta studiemedisin
• Anamnese med infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV) eller ervervet immunsviktsyndrom (AIDS)-relatert sykdom eller alvorlig akutt eller kronisk sykdom
• Historie om enhver psykiatrisk eller nevrologisk tilstand som kan svekke pasientens evne til å forstå eller etterkomme kravene i studien eller gi informert samtykke
• Gravide eller ammende kvinner
• Symptomatiske hjernemetastaser som ikke er stabile, krever steroider, er potensielt livstruende, eller som har krevd stråling innen 28 dager før randomisering; og/eller
• Historie med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning for å studere stoffet