Uno studio di fase 2 randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco con OSI-906 in pazienti con HCC avanzato

Criterio di inclusione:

• Diagnosi istologicamente confermata di HCC avanzato. La diagnosi clinica secondo i criteri dell'American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) nei pazienti cirrotici è accettabile. Per i pazienti senza cirrosi è obbligatoria la conferma istologica
• I pazienti devono aver ricevuto un precedente trattamento sistemico per HCC avanzato con sorafenib e avere una progressione della malattia confermata o aver interrotto sorafenib a causa di una tossicità correlata al farmaco
• Il paziente ha ricevuto l'ultima dose di sorafenib almeno 14 giorni prima della randomizzazione
• Il paziente si è ripreso dalla tossicità correlata a sorafenib o all'agente sperimentale a ≤ grado 2
• Malattia misurabile secondo RECIST (versione 1.1)
• Performance Status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 - 1
• Stato Child-Pugh A o B(7)
• Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) stadio B/C
• Precedente terapia locale (p. es., chirurgia, radioterapia, terapia arteriosa epatica, chemioembolizzazione, ablazione con radiofrequenza, iniezione percutanea di etanolo o crioablazione) è consentita se ≥ 21 giorni prima della randomizzazione
• Glicemia a digiuno ≤ 150 mg/dL (8,3 mmol/L). L'uso concomitante di una terapia antiiperglicemica orale non insulinotropica è consentito se la dose è rimasta stabile per ≥ 4 settimane al momento della randomizzazione

• Seguenti parametri di laboratorio (determinati dal laboratorio):

  • Piastrine ≥ 60 x 10^9/L
  • Emoglobina ≥ 8,5 g/dL
  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
  • Potassio entro limiti normali (è possibile utilizzare l'integrazione)
  • Tempo di trombopastina parziale (PTT) ≤ 2,3 x limite superiore della norma (ULN)
  • Magnesio entro limiti normali (è possibile utilizzare l'integrazione)
  • Calcio entro limiti normali (è possibile utilizzare l'integrazione)

• Funzione organica adeguata (per una popolazione con HCC):

  • Test di funzionalità epatica (LFT) ≤ 5 x ULN
  • Albumina ≥ 2,8 g/dL
  • Bilirubina totale ≤ 2,8 mg/dL
  • Creatinina ≤ 1,5 x ULN
  • Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 2,3
• Aspettativa di vita stimata ≥ 12 settimane sulla base di una valutazione dello sperimentatore dei recenti cambiamenti nei valori di laboratorio, nel performance status e in altri criteri clinici
• I pazienti, sia maschi che femmine, con potenziale riproduttivo (ovvero, in menopausa da meno di 1 anno e non sterilizzati chirurgicamente) devono accettare di praticare misure contraccettive efficaci durante lo studio. Le donne in età fertile devono fornire un test di gravidanza negativo (siero o urina) entro 14 giorni prima della randomizzazione
• I pazienti devono fornire il consenso informato scritto per partecipare allo studio
• È consentita una precedente radioterapia a condizione che i pazienti si siano ripresi dagli effetti acuti e tossici della radioterapia prima della randomizzazione. Devono essere trascorsi almeno 21 giorni tra la fine della radioterapia e la randomizzazione; E
• È consentito un precedente intervento chirurgico a condizione che l'intervento sia stato eseguito ≤ 28 giorni prima della randomizzazione e che si sia verificata un'adeguata guarigione della ferita prima della randomizzazione

Criteri di esclusione:

• Bambino-Pugh B (8 - 9) o C
• Pazienti candidati a un intervento potenzialmente curativo (es. resezione chirurgica o trapianto)
• Diabete mellito di tipo 1 o diabete mellito di tipo 2 che attualmente richiedono terapia insulinotropica o insulinica
• Precedente terapia con fattore di crescita insulino-simile - 1 recettore (IGF-1R).
• Pazienti che necessitano di interferone
• Pazienti con ascite sintomatica incontrollata
• Precedente agente sperimentale entro 21 giorni prima della randomizzazione
• Storia di disturbi gastrointestinali scarsamente controllati che potrebbero influenzare l'assorbimento del farmaco in studio (ad es. Morbo di Crohn, colite ulcerosa, ecc.)
• Storia di allotrapianto d'organo incluso trapianto di fegato

• Tumori maligni diversi da HCC negli ultimi 3 anni:

  • Eccezioni: carcinoma basocellulare o a cellule squamose della pelle resecato, carcinoma cervicale in situ curato, carcinoma duttale in situ della mammella curato e/o carcinoma vescicale superficiale curato
• Storia (negli ultimi 6 mesi) di malattia cardiovascolare significativa a meno che la malattia non sia ben controllata. Una cardiopatia significativa include un blocco cardiaco di secondo/terzo grado; cardiopatia ischemica clinicamente significativa; sindrome della vena cava superiore (SVC); ipertensione scarsamente controllata; insufficienza cardiaca congestizia di Classe II della New York Heart Association (NYHA) o peggiore (lieve limitazione dell'attività fisica; confortevole a riposo, ma l'attività fisica ordinaria provoca affaticamento, palpitazioni o dispnea)
• Storia di aritmia (contrazioni ventricolari premature multifocali [PVC], bigeminismo, trigeminismo, tachicardia ventricolare o fibrillazione atriale incontrollata) che è sintomatica o richiede trattamento (≥ grado 3), blocco di branca sinistra (BBS) o tachicardia ventricolare sostenuta asintomatica sono non autorizzato. Non sono esclusi i pazienti con fibrillazione atriale controllata da farmaci
• Intervallo QTcF allo screening ≥ 450 msec
• Uso di farmaci che hanno un rischio noto di causare Torsades de Pointes (TdP) ('Torsades List' su www.azcert.org/medical-pros/drug-lists/by category.cfm) sono vietato entro 14 giorni prima della randomizzazione
• Uso dei potenti inibitori del CYP1A2 ciprofloxacina e fluvoxamina. Altri inibitori/induttori del CYP1A2 meno potenti non sono esclusi
• Storia di accidente cerebrovascolare (CVA) nei 6 mesi precedenti la randomizzazione o che ha provocato instabilità neurologica in corso
• Infezione attiva o grave condizione medica di base (incluso qualsiasi tipo di disturbo convulsivo attivo entro 12 mesi prima della randomizzazione) che comprometterebbe la capacità del paziente di ricevere il farmaco oggetto dello studio
• Storia di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o malattia correlata alla sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) o grave malattia acuta o cronica
• Storia di qualsiasi condizione psichiatrica o neurologica che potrebbe compromettere la capacità del paziente di comprendere o soddisfare i requisiti dello studio o di fornire il consenso informato
• Donne incinte o che allattano
• Metastasi cerebrali sintomatiche che non sono stabili, richiedono steroidi, sono potenzialmente pericolose per la vita o che hanno richiesto radiazioni entro 28 giorni prima della randomizzazione; e/o
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile al farmaco in studio