Randomizowane, kontrolowane placebo, podwójnie zaślepione badanie fazy 2 z użyciem OSI-906 u pacjentów z zaawansowanym HCC

Kryteria przyjęcia:

• Histologicznie potwierdzone rozpoznanie zaawansowanego HCC. Rozpoznanie kliniczne według kryteriów American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) u pacjentów z marskością wątroby jest dopuszczalne. Dla pacjentów bez marskości wątroby konieczne jest potwierdzenie histopatologiczne
• Pacjenci musieli wcześniej otrzymać systemowe leczenie zaawansowanego HCC sorafenibem i mieć potwierdzoną progresję choroby lub przerwać stosowanie sorafenibu z powodu toksyczności związanej z lekiem
• Pacjent otrzymał ostatnią dawkę sorafenibu co najmniej 14 dni przed randomizacją
• Stan pacjenta ustąpił po toksyczności związanej z sorafenibem lub badanym środkiem do stopnia ≤ 2
• Mierzalna choroba według RECIST (wersja 1.1)
• Stan sprawności (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 - 1
• Status Child-Pugh A lub B(7)
• Barcelona Clinic raka wątroby (BCLC) stadium B/C
• Wcześniejsza terapia miejscowa (np. chirurgia, radioterapia, terapia tętnic wątrobowych, chemoembolizacja, ablacja prądem o częstotliwości radiowej, przezskórne wstrzyknięcie etanolu lub krioablacja) jest dozwolona, ​​jeśli ≥ 21 dni przed randomizacją
• Stężenie glukozy na czczo ≤ 150 mg/dl (8,3 mmol/l). Jednoczesne stosowanie nieinsulinotropowych doustnych leków przeciwhiperglikemicznych jest dozwolone, jeśli dawka była stabilna przez ≥ 4 tygodnie w momencie randomizacji

• Następujące parametry laboratoryjne (określone przez laboratorium):

  • Płytki krwi ≥ 60 x 10^9/l
  • Hemoglobina ≥ 8,5 g/dl
  • Bezwzględna liczba neutrafili (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/l
  • Potas w granicach normy (można zastosować suplementację)
  • Czas częściowej trombopastyny ​​(PTT) ≤ 2,3 x górna granica normy (GGN)
  • Magnez w granicach normy (można zastosować suplementację)
  • Wapń w granicach normy (można zastosować suplementację)

• Odpowiednia czynność narządów (dla populacji HCC):

  • Test czynności wątroby (LFT) ≤ 5 x GGN
  • Albumina ≥ 2,8 g/dl
  • Bilirubina całkowita ≤ 2,8 mg/dl
  • Kreatynina ≤ 1,5 x GGN
  • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 2,3
• Szacunkowa oczekiwana długość życia ≥ 12 tygodni w oparciu o dokonaną przez badacza ocenę niedawnych zmian wyników badań laboratoryjnych, stanu sprawności i innych kryteriów klinicznych
• Pacjenci, zarówno płci męskiej, jak i żeńskiej, z potencjałem rozrodczym (tj. po menopauzie krócej niż 1 rok i nie wysterylizowani chirurgicznie) muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznych środków antykoncepcyjnych przez cały okres badania. Kobiety w wieku rozrodczym muszą przedstawić negatywny wynik testu ciążowego (surowica lub mocz) w ciągu 14 dni przed randomizacją
• Pacjenci muszą wyrazić pisemną świadomą zgodę na udział w badaniu
• Dozwolona jest wcześniejsza radioterapia, pod warunkiem, że pacjenci wyzdrowieli z ostrych, toksycznych skutków radioterapii przed randomizacją. Pomiędzy zakończeniem radioterapii a randomizacją musi upłynąć co najmniej 21 dni; I
• Dozwolona jest wcześniejsza operacja, pod warunkiem że operacja została przeprowadzona ≤ 28 dni przed randomizacją, a przed randomizacją nastąpiło odpowiednie wygojenie rany

Kryteria wyłączenia:

• Child-Pugh B (8 - 9) lub C
• Pacjenci, którzy są kandydatami do potencjalnie leczniczej interwencji (tj. resekcji chirurgicznej lub przeszczepu)
• Cukrzyca typu 1 lub cukrzyca typu 2 obecnie wymagająca leczenia insulinotropowego lub insuliny
• Wcześniejsza terapia insulinopodobnym czynnikiem wzrostu - 1 receptor (IGF-1R).
• Pacjenci wymagający interferonu
• Pacjenci z niekontrolowanym objawowym wodobrzuszem
• Wcześniejszy agent badawczy w ciągu 21 dni przed randomizacją
• Historia słabo kontrolowanych zaburzeń żołądkowo-jelitowych, które mogą wpływać na wchłanianie badanego leku (np. choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego itp.)
• Historia alloprzeszczepu narządu, w tym przeszczepu wątroby

• Nowotwór inny niż HCC w ciągu ostatnich 3 lat:

  • Wyjątki: wycięty rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry, wyleczony rak szyjki macicy in situ, wyleczony rak przewodowy in situ piersi i/lub wyleczony powierzchowny rak pęcherza moczowego
• Historia (w ciągu ostatnich 6 miesięcy) istotnych chorób sercowo-naczyniowych, chyba że choroba jest dobrze kontrolowana. Poważna choroba serca obejmuje blok przedsionkowo-komorowy drugiego/trzeciego stopnia; klinicznie istotna choroba niedokrwienna serca; zespół żyły głównej górnej (SVC); źle kontrolowane nadciśnienie; zastoinowa niewydolność serca klasy II lub gorszej według New York Heart Association (NYHA) (nieznaczne ograniczenie aktywności fizycznej; komfort w spoczynku, ale zwykła aktywność fizyczna powoduje zmęczenie, kołatanie serca lub duszność)
• Arytmia w wywiadzie (wieloogniskowe przedwczesne skurcze komorowe [PVC], bigeminia, trigeminia, częstoskurcz komorowy lub niekontrolowane migotanie przedsionków) objawowa lub wymagająca leczenia (≥ stopnia 3), blok lewej odnogi pęczka Hisa (LBBB) lub bezobjawowy utrwalony częstoskurcz komorowy są niedozwolony. Pacjenci z migotaniem przedsionków kontrolowanym lekami nie są wykluczeni
• Odstęp QTcF podczas badania przesiewowego ≥ 450 ms
• Używanie leków, o których wiadomo, że powodują Torsades de Pointes (TdP) („Lista Torsades” na stronie www.azcert.org/medical-pros/drug-lists/by kategoria.cfm) są zabronione w ciągu 14 dni przed randomizacją
• Zastosowanie silnych inhibitorów CYP1A2 cyprofloksacyny i fluwoksaminy. Inne słabsze inhibitory/induktory CYP1A2 nie są wykluczone
• Historia incydentu naczyniowo-mózgowego (CVA) w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją lub który spowodował utrzymującą się niestabilność neurologiczną
• Aktywna infekcja lub poważny stan chorobowy (w tym jakikolwiek rodzaj czynnego napadu padaczkowego w ciągu 12 miesięcy przed randomizacją), który mógłby zaburzyć zdolność pacjenta do przyjmowania badanego leku
• Historia zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) lub choroby związanej z zespołem nabytego niedoboru odporności (AIDS) lub poważnej ostrej lub przewlekłej choroby
• Historia jakiegokolwiek stanu psychiatrycznego lub neurologicznego, który mógłby upośledzać zdolność pacjenta do zrozumienia lub przestrzegania wymagań badania lub wyrażenia świadomej zgody
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią
• Objawowe przerzuty do mózgu, które nie są stabilne, wymagają sterydów, potencjalnie zagrażają życiu lub wymagają radioterapii w ciągu 28 dni przed randomizacją; i/lub
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o podobnym składzie chemicznym lub biologicznym do badanego leku