Le trastuzumab ou le ditosylate de lapatinib dans le traitement des femmes atteintes d'un cancer du sein précoce (EPHOS-B)
Effet de la thérapie antiHER-2 périopératoire sur l'étude du cancer du sein précoce - Phase biologique (EPHOS-B)
JUSTIFICATION : Les anticorps monoclonaux, tels que le trastuzumab, peuvent bloquer la croissance tumorale de différentes manières. Certains bloquent la capacité des cellules tumorales à se développer et à se propager. D'autres trouvent des cellules tumorales et aident à les tuer ou leur transportent des substances tueuses de tumeurs. Le ditosylate de lapatinib peut arrêter la croissance des cellules tumorales en bloquant certaines des enzymes nécessaires à la croissance cellulaire. On ne sait pas encore si le trastuzumab ou le ditosylate de lapatinib sont plus efficaces pour traiter les femmes atteintes d'un cancer du sein au stade précoce.
Mise à jour juin 2013 :
Depuis le développement initial d'EPHOS-B en 2007, davantage de preuves concernant l'innocuité et l'efficacité des thérapies anti-HER2 sont désormais disponibles, et en particulier, un nombre croissant de preuves que les combinaisons de deux thérapies anti-HER2 sont plus efficaces que les monothérapies. Par conséquent, cette étude a été modifiée (PARTIE 2) en un ratio de 1 :1 :2 pour le contrôle, le trastuzumab périopératoire ou l'association de lapatinib et de trastuzumab.
OBJECTIF : Cet essai de phase III randomisé étudie le trastuzumab pour voir son efficacité par rapport au ditosylate de lapatinib (et depuis juin 2013 - par rapport à une combinaison de lapatinib et de trastuzumab) dans le traitement des femmes atteintes d'un cancer du sein précoce.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Description détaillée
OBJECTIFS:
Primaire
- Déterminer si le traitement préopératoire des patientes atteintes d'un cancer du sein HER-2 positif avec un traitement anti-HER2 consistant en trastuzumab (Herceptin®) vs ditosylate de lapatinib inhibe la prolifération ou augmente l'apoptose.
- Comparer les effets du trastuzumab (Herceptin®), du ditosylate de lapatinib et de l'association ditosylate de lapatinib et trastuzumab (Herceptin®) sur l'inhibition de la prolifération ou l'augmentation de l'apoptose
Secondaire
- Déterminer si le traitement anti-HER2 préopératoire réduit les facteurs angiogéniques sériques.
- Identifier les prédicteurs moléculaires de la réponse biologique au traitement anti-HER2
CONTOUR:
Il s'agit d'une étude multicentrique. Les patients sont stratifiés selon le centre. Les patients sont randomisés dans 1 des 3 bras de traitement.
PARTIE 1 : Des versions 1 à 4 du Protocole :
- Bras I (contrôle) : les patients ne reçoivent aucun traitement néoadjuvant ou adjuvant. Environ 14 jours après la randomisation, les patientes subissent soit une chirurgie mammaire conservatrice, soit une mastectomie.
- Bras II (trastuzumab [Herceptin®]) : les patientes reçoivent du trastuzumab IV néoadjuvant pendant 90 minutes les jours 1 et 8. Environ 11 jours après le début du traitement néoadjuvant, les patientes subissent soit une chirurgie mammaire conservatrice, soit une mastectomie, et reçoivent du trastuzumab adjuvant le jour 15. .
- Bras III (ditosylate de lapatinib) : les patients reçoivent du ditosylate de lapatinib par voie orale en néoadjuvant une fois par jour les jours 1 à 11. Dans les 24 heures suivant la fin du traitement néoadjuvant, les patientes subissent soit une chirurgie mammaire conservatrice, soit une mastectomie, et reçoivent du ditosylate de lapatinib adjuvant une fois par jour les jours 12 à 28.
Les patients reçoivent également un traitement systémique adjuvant standard, y compris une hormonothérapie (pour les maladies hormono-sensibles) et/ou une chimiothérapie et une radiothérapie.
PARTIE 2 : À partir de la version 5 du protocole (juin 2013)
- Bras I (contrôle) : les patients ne reçoivent aucun traitement néoadjuvant ou adjuvant. Environ 14 jours après la randomisation, les patientes subissent soit une chirurgie mammaire conservatrice, soit une mastectomie.
- Bras II (trastuzumab [Herceptin®]) : les patientes reçoivent du trastuzumab IV néoadjuvant pendant 90 minutes les jours 1 et 8. Environ 11 jours après le début du traitement néoadjuvant, les patientes subissent soit une chirurgie mammaire conservatrice, soit une mastectomie, et reçoivent du trastuzumab adjuvant le jour 15. .
- Groupe III (ditosylate de lapatinib et (combinaison de trastuzumab [Herceptin®]) : les patients reçoivent du ditosylate de lapatinib par voie orale une fois par jour les jours 1 à 11. Dans les 24 heures suivant la fin du traitement néoadjuvant, les patientes subissent soit une chirurgie mammaire conservatrice, soit une mastectomie, et reçoivent du ditosylate de lapatinib adjuvant une fois par jour les jours 12 à 28. Les patients reçoivent également du trastuzumab IV en néoadjuvant pendant 90 minutes les jours 1 et 8 et reçoivent du trastuzumab adjuvant le jour 15.
PARTIE 1 et 2 :
Les patients reçoivent également un traitement systémique adjuvant standard, y compris une hormonothérapie (pour les maladies hormono-sensibles) et/ou une chimiothérapie et une radiothérapie.
Tous les patients subissent périodiquement un prélèvement d'échantillons de sang et de tissus pour des études de recherche sur les biomarqueurs comprenant des biomarqueurs de prolifération, d'apoptose et d'angiogenèse.
Après la fin du traitement à l'étude, les patients sont suivis tous les 6 mois pendant 2 ans, puis annuellement pendant 10 ans.
Évalué par des pairs et financé par Cancer Research UK
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 3
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
-
-
England
-
Manchester, England, Royaume-Uni, M23 9LJ
- Wythenshawe Hospital
-
-
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
CARACTÉRISTIQUES DE LA MALADIE :
Cancer du sein invasif confirmé histologiquement (par biopsie au trocart)
- Maladie nouvellement diagnostiquée
- Maladie résécable
- Maladie HER2-positive, définie comme 3+ mesurée par IHC ou amplification génique par hybridation fluorescente in situ (FISH)
- Aucun signe de maladie métastatique (catégorie T4) ou suspicion de métastases à distance
- Pas de cancer du sein inflammatoire
- Chirurgie planifiée dans le mois suivant le diagnostic et disposé à subir une chimiothérapie adjuvante et du trastuzumab après la chirurgie
- Doit consentir au don d'échantillons de tissus et de sang
Statut des récepteurs hormonaux connu
- Les patientes positives aux récepteurs des œstrogènes sous traitement hormonal substitutif (THS) doivent soit continuer le THS, soit ne pas avoir pris de THS au cours des 3 dernières semaines
- Les patientes dont les récepteurs aux œstrogènes sont négatifs peuvent participer à l'essai, qu'elles aient ou non pris un THS au cours des 3 dernières semaines
CARACTÉRISTIQUES DES PATIENTS :
- Statut ménopausique non spécifié
- Statut de performance ECOG (PS) 0-2 OU Karnofsky PS 60-100%
- Créatinine sérique < 2 fois la limite supérieure de la normale (LSN) OU clairance de la créatinine > 30 mg/dL
- Bilirubine < 2 fois LSN
- Pas enceinte ou allaitante
- Test de grossesse négatif
- Les patientes fertiles doivent utiliser une contraception non hormonale efficace
- FEVG ≥ 55 % par échocardiographie ou MUGA
- Aucune anomalie cardiaque cliniquement significative ou hypertension non contrôlée
- Aucun antécédent d'infarctus du myocarde, d'insuffisance cardiaque ou d'angor important
- Aucun cancer antérieur sur un autre site qui a été traité au cours des 6 derniers mois (à l'exception du carcinome basocellulaire ou du carcinome cervical in situ)
- Aucune maladie hépatique ou biliaire active actuelle (à l'exception du syndrome de Gilbert, des calculs biliaires asymptomatiques, des métastases hépatiques ou d'une maladie hépatique chronique stable, selon l'évaluation de l'investigateur)
- Aucune altération de la fonction gastro-intestinale qui réduirait suffisamment l'absorption du ditosylate de lapatinib
- Aucune hypersensibilité ou réaction immédiate ou retardée connue à des médicaments chimiquement liés au trastuzumab ou au ditosylate de lapatinib
- Aucun état mental altéré qui empêcherait l'obtention d'un consentement éclairé écrit
THÉRAPIE CONCOMITANTE ANTÉRIEURE :
- Voir les caractéristiques de la maladie
- Aucun traitement antérieur par le trastuzumab (Herceptin®) au cours des 3 derniers mois
- Aucun traitement anticancéreux local antérieur (par exemple, radiothérapie)
- Aucun autre agent expérimental ou traitement anticancéreux concomitant
- Aucune utilisation de thérapies à base de plantes (alternatives) dans la journée suivant l'entrée à l'étude (suppléments vitaminiques et / ou minéraux autorisés)
- Aucune utilisation régulière de stéroïdes systémiques ou d'autres agents susceptibles d'influencer les critères d'évaluation de l'étude (stéroïdes inhalés autorisés)
- Pas de pamplemousse et de jus de pamplemousse pendant la durée de l'étude
- Au moins 14 jours depuis le précédent et aucun inducteur concomitant du CYP3A4
- Au moins 7 jours depuis le précédent et aucun inhibiteur concomitant du CYP3A4
- Au moins 6 mois depuis le précédent et pas d'amiodarone concomitante
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Autre: Partie 1 : Contrôle
Aucun traitement périopératoire administré
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chirurgie conventionnelle thérapeutique
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Expérimental: Partie 1 : Trastuzumab
Trastuzumab 6 mg/kg iv administré les jours 1 et 8 avant l'opération et une dose de 2 mg/kg iv entre les jours 15 et 19 après l'opération.
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Trastuzumab 6 mg/kg iv administré les jours 1 et 8 avant l'opération et une dose de 2 mg/kg iv entre les jours 15 et 19 après l'opération
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Expérimental: Partie 1 : lapatinib
Lapatinib 1 500 mg/jour p.o. en continu pendant 28 jours.
Devrait commencer 11 jours (+2 ou -1 jour) avant la chirurgie prévue
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Partie 1 : Lapatinib 1 500 mg/jour p.o. en continu pendant 28 jours. Devrait commencer 11 jours (+2 ou -1 jour) avant la chirurgie prévue. Partie 2 : Lapatinib 1 000 mg/jour p.o. en continu pendant 28 jours. Devrait commencer 11 jours (+2 ou -1 jour) avant la chirurgie prévue. |
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Autre: Partie 2 : Contrôle
Pas de thérapie péri-opératoire
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chirurgie conventionnelle thérapeutique
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Expérimental: Partie 2 : Trastuzumab
Trastuzumab 6 mg/kg iv administré les jours 1 et 8 avant l'opération et une dose de 2 mg/kg iv entre les jours 15 et 19 après l'opération.
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Trastuzumab 6 mg/kg iv administré les jours 1 et 8 avant l'opération et une dose de 2 mg/kg iv entre les jours 15 et 19 après l'opération
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Expérimental: Partie 2 : association lapatinib-trastuzumab
Lapatinib 1 000 mg/jour p.o. en continu pendant 28 jours, en association avec le trastuzumab 6 mg/kg iv administré les jours 1 et 8 avant l'opération et une dose de 2 mg/kg iv entre les jours 15 et 19 après l'opération.
Les deux médicaments doivent commencer 11 jours (+2 ou -1 jour) avant la chirurgie prévue.
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Trastuzumab 6 mg/kg iv administré les jours 1 et 8 avant l'opération et une dose de 2 mg/kg iv entre les jours 15 et 19 après l'opération
Partie 1 : Lapatinib 1 500 mg/jour p.o. en continu pendant 28 jours. Devrait commencer 11 jours (+2 ou -1 jour) avant la chirurgie prévue. Partie 2 : Lapatinib 1 000 mg/jour p.o. en continu pendant 28 jours. Devrait commencer 11 jours (+2 ou -1 jour) avant la chirurgie prévue. |
Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Délai |
|---|---|
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Augmentation de l'apoptose, par modification de la tumeur (apoptose morphologique et caspase 3 activée) mesurée au diagnostic et à la chirurgie (phase biologique)
Délai: 10-13 jours
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10-13 jours
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Chute de la prolifération entre le diagnostic et la chirurgie par variation de la prolifération mesurée par bilan immunohistochimique Ki67 (%) au diagnostic et à la chirurgie (phase biologique)
Délai: 10-13 jours
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10-13 jours
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Survie sans rechute (phase clinique)
Délai: À confirmer
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À confirmer
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Délai |
|---|---|
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Changements dans les marqueurs sériques angiogéniques VEGF-A, VEGF R1 et CD105, mesurés au moment du diagnostic, de la chirurgie (plus aussi de la tumeur CD31) et 28 à 30 jours après la chirurgie (phase biologique)
Délai: À confirmer
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À confirmer
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Prétraitement et/ou expression chirurgicale de marqueurs moléculaires (EGFR, Her-3, IGF1R, c-myc, AKT, p-ERK, pS6 inase, src activé ou expression p95HER-2 tronquée)
Délai: À confirmer
|
À confirmer
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Délai de récidive locale (phase clinique)
Délai: À confirmer
|
À confirmer
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Délai de récidive à distance (phase clinique)
Délai: À confirmer
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À confirmer
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Survie globale (phase clinique)
Délai: À confirmer
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À confirmer
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Collaborateurs et enquêteurs
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Nigel Bundred, Wythenshawe Hospital
Publications et liens utiles
Publications générales
- Bundred N, Cameron D, Armstrong A, Brunt AM, Cramer A, Dodwell D, Evans A, Hanby A, Hartup S, Hong A., Horgan K, Khattak I, Morden J, Naik J, Narayanan S, Ooi J, Shaaban A, Smith R, Webster-Smith M, Bliss J; on behalf of the EPHOS-B investigators. Effects of perioperative lapatinib and trastuzumab alone in combination in early HER2+ breast cancer - results from the EPHOS-B trial (CRUK/08/002). Eur J Cancer Supplements. 2016; 57 (Suppl 2): S5 #6LBA.
- Bliss JM, Robison LE, Webster-Smith MF, Emson MA, Kilburn LS, Smith IE, Robertson J, Dowsett M, Bundred NJ, Cameron DA, Vidya R, Horgan K, Evans AA, Kokan JS, Pinhel I, A'Hern R; on behalf of the POETIC and EPHOS-B Trialists. A trial model for the future in the search for personalised medicine - the UK POETIC and EPHOS-B perioperative trials experience. Cancer Res. 2011; 71(24 Suppl): Abstract number OT2-03-04.
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Anticipé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- CDR0000669882
- ICR-CTSU-2008-10017 (Autre identifiant: The Institute of Cancer Research Clinical Trials and Statistics Unit)
- UM-EPHOS-B
- CRUK-08-002 (Autre subvention/numéro de financement: Cancer Research UK)
- MREC-09-H1208-52 (Autre identifiant: Research Ethics Committee)
- ISRCTN-15004993 (Identificateur de registre: ISRCTN)
- 2008-005466-30 (Numéro EudraCT)
- EU-21029
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
produit fabriqué et exporté des États-Unis.
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