Trastuzumabe ou Lapatinibe Ditosilato no Tratamento de Mulheres com Câncer de Mama Inicial (EPHOS-B)
Efeito da Terapia AntiHER-2 Perioperatória no Estudo do Câncer de Mama Inicial - Fase Biológica (EPHOS-B)
JUSTIFICAÇÃO: Os anticorpos monoclonais, como o trastuzumab, podem bloquear o crescimento do tumor de diferentes maneiras. Alguns bloqueiam a capacidade das células tumorais de crescer e se espalhar. Outros encontram células tumorais e ajudam a matá-las ou carregam substâncias que matam o tumor até elas. O ditosilato de lapatinibe pode interromper o crescimento de células tumorais ao bloquear algumas das enzimas necessárias para o crescimento celular. Ainda não se sabe se o ditosilato de trastuzumabe ou lapatinibe é mais eficaz no tratamento de mulheres com câncer de mama inicial.
Atualização de junho de 2013:
Desde o desenvolvimento inicial do EPHOS-B em 2007, mais evidências em relação à segurança e eficácia das terapias anti-HER2 estão agora disponíveis e, em particular, um crescente corpo de evidências de que combinações de duas terapias anti-HER2 são mais eficazes do que monoterapias. Portanto, este estudo foi alterado (PARTE 2) para uma proporção de 1:1:2 para controle, trastuzumabe perioperatório ou a combinação de lapatinibe e trastuzumabe.
OBJETIVO: Este estudo randomizado de fase III está estudando o trastuzumabe para ver como ele funciona em comparação com ditosilato de lapatinibe (e desde junho de 2013 - em comparação com uma combinação de lapatinibe e trastuzumabe) no tratamento de mulheres com câncer de mama inicial.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Descrição detalhada
OBJETIVOS:
primário
- Determinar se o tratamento pré-operatório de pacientes com câncer de mama HER-2 positivo com terapia anti-HER2 consistindo em trastuzumabe (Herceptin®) versus ditosilato de lapatinibe inibe a proliferação ou aumenta a apoptose.
- Comparar os efeitos de trastuzumab (Herceptin®), ditosilato de lapatinib e a combinação de ditosilato de lapatinib e trastuzumab (Herceptin®) na inibição da proliferação ou aumento da apoptose
Secundário
- Determinar se o tratamento anti-HER2 pré-operatório reduz os fatores angiogênicos séricos.
- Identificar preditores moleculares de resposta biológica à terapia anti-HER2
CONTORNO:
Este é um estudo multicêntrico. Os pacientes são estratificados de acordo com o centro. Os pacientes são randomizados para 1 de 3 braços de tratamento.
PARTE 1: Do protocolo versões 1 a 4:
- Braço I (controle): os pacientes não recebem terapia neoadjuvante ou adjuvante. Aproximadamente 14 dias após a randomização, as pacientes são submetidas a cirurgia de conservação da mama ou mastectomia.
- Braço II (trastuzumab [Herceptin®]): Os pacientes recebem trastuzumab IV neoadjuvante durante 90 minutos nos dias 1 e 8. Aproximadamente 11 dias após o início da terapia neoadjuvante, os pacientes são submetidos a cirurgia de conservação da mama ou mastectomia e recebem trastuzumab adjuvante no dia 15 .
- Braço III (ditosilato de lapatinibe): Os pacientes recebem ditosilato de lapatinibe oral neoadjuvante uma vez ao dia nos dias 1-11. Dentro de 24 horas após a conclusão da terapia neoadjuvante, as pacientes passam por cirurgia de conservação da mama ou mastectomia e recebem ditosilato de lapatinibe adjuvante uma vez ao dia nos dias 12-28.
Os pacientes também recebem terapia sistêmica adjuvante padrão, incluindo terapia endócrina (para doenças sensíveis a hormônios) e/ou quimioterapia e radioterapia.
PARTE 2: Do protocolo versão 5 (junho de 2013)
- Braço I (controle): os pacientes não recebem terapia neoadjuvante ou adjuvante. Aproximadamente 14 dias após a randomização, as pacientes são submetidas a cirurgia de conservação da mama ou mastectomia.
- Braço II (trastuzumab [Herceptin®]): Os pacientes recebem trastuzumab IV neoadjuvante durante 90 minutos nos dias 1 e 8. Aproximadamente 11 dias após o início da terapia neoadjuvante, os pacientes são submetidos a cirurgia de conservação da mama ou mastectomia e recebem trastuzumab adjuvante no dia 15 .
- Braço III (ditosilato de lapatinibe e (combinação de trastuzumabe [Herceptin®]): os pacientes recebem ditosilato de lapatinibe oral uma vez ao dia nos dias 1-11. Dentro de 24 horas após a conclusão da terapia neoadjuvante, as pacientes passam por cirurgia de conservação da mama ou mastectomia e recebem ditosilato de lapatinibe adjuvante uma vez ao dia nos dias 12-28. Os pacientes também recebem trastuzumabe IV neoadjuvante durante 90 minutos nos dias 1 e 8 e recebem trastuzumabe adjuvante no dia 15.
PARTE 1 e 2:
Os pacientes também recebem terapia sistêmica adjuvante padrão, incluindo terapia endócrina (para doenças sensíveis a hormônios) e/ou quimioterapia e radioterapia.
Todos os pacientes são submetidos a coleta de amostras de sangue e tecido periodicamente para estudos de pesquisa de biomarcadores que compreendem biomarcadores de proliferação, apoptose e angiogênese.
Após a conclusão do tratamento do estudo, os pacientes são acompanhados a cada 6 meses por 2 anos e depois anualmente por 10 anos.
Avaliado por pares e financiado pela Cancer Research UK
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 3
Contactos e Locais
Locais de estudo
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England
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Manchester, England, Reino Unido, M23 9LJ
- Wythenshawe Hospital
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-
Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
CARACTERÍSTICAS DA DOENÇA:
Câncer de mama invasivo confirmado histologicamente (por biópsia central)
- Doença recém-diagnosticada
- doença ressecável
- Doença HER2-positiva, definida como 3+ medida por IHC ou amplificação de gene por hibridação fluorescente in situ (FISH)
- Nenhuma evidência de doença metastática (categoria T4) ou suspeita de metástases à distância
- Sem câncer de mama inflamatório
- Cirurgia planejada dentro de 1 mês após o diagnóstico e disposta a se submeter a quimioterapia adjuvante e trastuzumabe pós-cirurgia
- Deve consentir a doação de tecidos e amostras de sangue
Status do receptor hormonal conhecido
- Pacientes com receptor de estrogênio positivo em terapia de reposição hormonal (TRH) devem continuar com a terapia de reposição hormonal ou não devem ter feito terapia de reposição hormonal nas últimas 3 semanas
- Pacientes com receptor de estrogênio negativo podem entrar no estudo independentemente de terem feito ou não TRH nas últimas 3 semanas
CARACTERÍSTICAS DO PACIENTE:
- Estado da menopausa não especificado
- Status de desempenho ECOG (PS) 0-2 OU Karnofsky PS 60-100%
- Creatinina sérica < 2 vezes o limite superior do normal (ULN) OU depuração de creatinina > 30 mg/dL
- Bilirrubina < 2 vezes LSN
- Não está grávida ou amamentando
- teste de gravidez negativo
- Pacientes férteis devem usar métodos contraceptivos não hormonais eficazes
- FEVE ≥ 55% por ecocardiografia ou MUGA
- Sem anormalidades cardíacas clinicamente significativas ou hipertensão descontrolada
- Sem infarto do miocárdio prévio, insuficiência cardíaca ou angina significativa
- Nenhum câncer anterior em qualquer outro local que tenha sido tratado nos últimos 6 meses (exceto carcinoma basocelular ou carcinoma cervical in situ)
- Nenhuma doença hepática ou biliar ativa atual (exceto síndrome de Gilbert, cálculos biliares assintomáticos, metástases hepáticas ou doença hepática crônica estável, de acordo com a avaliação do investigador)
- Nenhuma função gastrointestinal prejudicada que reduziria suficientemente a absorção de ditosilato de lapatinibe
- Nenhuma reação ou hipersensibilidade imediata ou tardia conhecida a medicamentos quimicamente relacionados ao trastuzumabe ou ditosilato de lapatinibe
- Nenhum estado mental alterado que impeça a obtenção do consentimento informado por escrito
TERAPIA CONCORRENTE ANTERIOR:
- Consulte as características da doença
- Nenhuma terapia anterior com trastuzumabe (Herceptin®) nos últimos 3 meses
- Nenhum tratamento anterior para câncer local (por exemplo, radioterapia)
- Nenhum outro agente experimental concomitante ou terapia anticancerígena
- Nenhum uso de terapias à base de ervas (alternativas) dentro de 1 dia após a entrada no estudo (suplementos vitamínicos e/ou minerais permitidos)
- Nenhum uso regular de esteroides sistêmicos ou outros agentes que possam influenciar os desfechos do estudo (esteróides inalatórios são permitidos)
- Sem toranja e suco de toranja durante o estudo
- Pelo menos 14 dias desde antes e sem indutores CYP3A4 concomitantes
- Pelo menos 7 dias desde antes e sem inibidores CYP3A4 concomitantes
- Pelo menos 6 meses desde antes e sem amiodarona concomitante
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
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Outro: Parte 1: Controle
Nenhuma terapia perioperatória administrada
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cirurgia convencional terapêutica
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Experimental: Parte 1: Trastuzumabe
Trastuzumabe 6 mg/kg iv administrado nos dias 1 e 8 antes da cirurgia e uma dose de 2 mg/kg iv entre os dias 15-19 após a cirurgia.
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Trastuzumabe 6mg/kg iv administrado nos dias 1 e 8 antes da cirurgia e uma dose de 2mg/kg iv entre os dias 15-19 após a cirurgia
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Experimental: Parte 1: lapatinibe
Lapatinibe 1500mg/dia p.o. continuamente por 28 dias.
Deve iniciar 11 dias (+2 ou -1 dia) antes da cirurgia programada
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Parte 1: Lapatinib 1500mg/dia p.o. continuamente por 28 dias. Deve iniciar 11 dias (+2 ou -1 dia) antes da cirurgia programada. Parte 2: Lapatinib 1000mg/dia p.o. continuamente por 28 dias. Deve iniciar 11 dias (+2 ou -1 dia) antes da cirurgia programada. |
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Outro: Parte 2: Controle
Sem terapia perioperatória
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cirurgia convencional terapêutica
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Experimental: Parte 2: Trastuzumabe
Trastuzumabe 6 mg/kg iv administrado nos dias 1 e 8 antes da cirurgia e uma dose de 2 mg/kg iv entre os dias 15-19 após a cirurgia.
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Trastuzumabe 6mg/kg iv administrado nos dias 1 e 8 antes da cirurgia e uma dose de 2mg/kg iv entre os dias 15-19 após a cirurgia
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Experimental: Parte 2: combinação lapatinibe-trastuzumabe
Lapatinibe 1000mg/dia p.o. continuamente por 28 dias, em combinação com trastuzumabe 6 mg/kg iv administrado nos dias 1 e 8 antes da cirurgia e uma dose de 2 mg/kg iv entre os dias 15-19 após a cirurgia.
Ambas as drogas devem começar 11 dias (+2 ou -1 dia) antes da cirurgia programada.
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Trastuzumabe 6mg/kg iv administrado nos dias 1 e 8 antes da cirurgia e uma dose de 2mg/kg iv entre os dias 15-19 após a cirurgia
Parte 1: Lapatinib 1500mg/dia p.o. continuamente por 28 dias. Deve iniciar 11 dias (+2 ou -1 dia) antes da cirurgia programada. Parte 2: Lapatinib 1000mg/dia p.o. continuamente por 28 dias. Deve iniciar 11 dias (+2 ou -1 dia) antes da cirurgia programada. |
O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Prazo |
|---|---|
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Aumento da apoptose, por alteração do tumor (apoptose morfológica e caspase 3 ativada) medida no diagnóstico e na cirurgia (fase biológica)
Prazo: 10-13 dias
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10-13 dias
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Queda da proliferação entre o diagnóstico e a cirurgia por alteração da proliferação medida pela avaliação imunohistoquímica do Ki67 (%) no momento do diagnóstico e na cirurgia (fase biológica)
Prazo: 10-13 dias
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10-13 dias
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Sobrevida livre de recaída (fase clínica)
Prazo: A confirmar
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A confirmar
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Prazo |
|---|---|
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Alterações nos marcadores séricos angiogênicos VEGF-A, VEGF R1 e CD105, medidos no diagnóstico, cirurgia (mais também tumor CD31) e 28-30 dias após a cirurgia (fase biológica)
Prazo: A confirmar
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A confirmar
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Pré-tratamento e/ou expressão cirúrgica de marcadores moleculares (EGFR, Her-3, IGF1R, c-myc, AKT, p-ERK, pS6 inase, src ativado ou expressão truncada de p95HER-2)
Prazo: A confirmar
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A confirmar
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Tempo até a recorrência local (fase clínica)
Prazo: A confirmar
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A confirmar
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Tempo até a recorrência distante (fase clínica)
Prazo: A confirmar
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A confirmar
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Sobrevida global (fase clínica)
Prazo: A confirmar
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A confirmar
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Nigel Bundred, Wythenshawe Hospital
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Bundred N, Cameron D, Armstrong A, Brunt AM, Cramer A, Dodwell D, Evans A, Hanby A, Hartup S, Hong A., Horgan K, Khattak I, Morden J, Naik J, Narayanan S, Ooi J, Shaaban A, Smith R, Webster-Smith M, Bliss J; on behalf of the EPHOS-B investigators. Effects of perioperative lapatinib and trastuzumab alone in combination in early HER2+ breast cancer - results from the EPHOS-B trial (CRUK/08/002). Eur J Cancer Supplements. 2016; 57 (Suppl 2): S5 #6LBA.
- Bliss JM, Robison LE, Webster-Smith MF, Emson MA, Kilburn LS, Smith IE, Robertson J, Dowsett M, Bundred NJ, Cameron DA, Vidya R, Horgan K, Evans AA, Kokan JS, Pinhel I, A'Hern R; on behalf of the POETIC and EPHOS-B Trialists. A trial model for the future in the search for personalised medicine - the UK POETIC and EPHOS-B perioperative trials experience. Cancer Res. 2011; 71(24 Suppl): Abstract number OT2-03-04.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Antecipado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- CDR0000669882
- ICR-CTSU-2008-10017 (Outro identificador: The Institute of Cancer Research Clinical Trials and Statistics Unit)
- UM-EPHOS-B
- CRUK-08-002 (Número de outro subsídio/financiamento: Cancer Research UK)
- MREC-09-H1208-52 (Outro identificador: Research Ethics Committee)
- ISRCTN-15004993 (Identificador de registro: ISRCTN)
- 2008-005466-30 (Número EudraCT)
- EU-21029
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
produto fabricado e exportado dos EUA
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