Inhibiteur de la voie de signalisation gamma-sécrétase/notch RO4929097 dans le traitement des patients atteints de glioblastome récurrent ou progressif

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir un glioblastome histologiquement prouvé qui est progressif ou récurrent après radiothérapie +/- chimiothérapie
• Les patients doivent avoir un glioblastome progressif ou récurrent mesurable améliorant le contraste par imagerie par résonance magnétique (IRM) dans les deux semaines suivant le début du traitement ; le patient doit être capable de tolérer les IRM

• PATIENTS DU GROUPE B UNIQUEMENT : Les patients doivent être éligibles à une résection chirurgicale selon les critères suivants :

  • S'attendre à ce que le chirurgien puisse réséquer >= 50 % de la tumeur rehaussée par le Gd avec un faible risque d'induire des lésions neurologiques
  • Absence de contre-indications hématologiques, cardiaques ou autres à la chirurgie
  • La chirurgie doit avoir lieu du lundi au jeudi, à l'exception des patients traités à la Cleveland Clinic/University Hospitals : ces patients peuvent subir une intervention chirurgicale du lundi au vendredi.
  • Les patients doivent avoir une taille de tumeur>= 2,5 cm de diamètre dans deux plans perpendiculaires afin de permettre des études corrélatives
  • Le tissu inclus en paraffine doit être disponible dès la résection chirurgicale initiale au moment du diagnostic (avant tout traitement)
• Les patients peuvent avoir un nombre illimité de schémas thérapeutiques antérieurs, mais aucun inhibiteur antérieur de la gamma-sécrétase

• Les patients doivent s'être remis d'une toxicité sévère d'un traitement antérieur ; les intervalles suivants des traitements précédents sont requis pour être éligible :

  • 3 mois à compter de la fin de la radiothérapie
  • 6 semaines après une chimiothérapie à la nitrosourée
  • 3 semaines à partir d'une chimiothérapie sans nitrosourée
  • 4 semaines à partir de tout agent expérimental (non approuvé par la Food and Drug Administration [FDA])
  • 2 semaines à compter de l'administration d'un agent non cytotoxique approuvé par la FDA (par exemple, thérapie ciblée par petites molécules, thalidomide, bevacizumab, etc.)
• Les patients peuvent ne pas être sous traitement antiépileptique inducteur enzymatique (EIAED); s'il a déjà reçu un EIAED, le patient doit être absent pendant au moins 14 jours avant la première dose de RO4929097
• Les patients doivent avoir un indice de performance Karnofsky >= 60 % (c'est-à-dire que le patient doit être capable de prendre soin de lui-même avec l'aide occasionnelle d'autres personnes)
• Hémoglobine >= 9 g/dL
• Numération absolue des neutrophiles >= 1 500/mcL
• Plaquettes >= 100 000/mcL
• Bilirubine totale =< limite supérieure institutionnelle de la normale
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 4,0 x limite supérieure institutionnelle de la normale
• Créatinine dans la limite supérieure institutionnelle de la normale OU
• Clairance de la créatinine >= 60 mL/min/1,73 m^2 pour les patients dont les taux de créatinine sont supérieurs à la normale institutionnelle
• Électrolytes - calcium, chlorure, magnésium, potassium, phosphore, sodium dans les limites normales de l'établissement
• Les patients doivent être en mesure de fournir un consentement éclairé écrit

• Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent utiliser deux formes de contraception (c'est-à-dire une contraception barrière et une autre méthode de contraception) en commençant avant l'entrée à l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et pendant au moins 12 mois après le traitement ; si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant qu'elle ou son partenaire participe à cette étude et pendant 12 mois après la participation à l'étude, la patiente doit en informer immédiatement le médecin traitant

  • TEST DE GROSSESSE : les femmes en âge de procréer doivent subir un test de grossesse sérique négatif (avec une sensibilité d'au moins 25 mUI/mL) dans les 10 à 14 jours précédant le début du traitement et doivent accepter que le test soit répété dans les 24 heures. avant la première dose de RO4929097 (sérum ou urine); un test de grossesse (sérum ou urine) sera également administré toutes les 4 semaines (dans les 24 heures avant le début de chaque cycle) si leurs cycles menstruels sont réguliers ou toutes les 2 semaines si leurs cycles sont irréguliers pendant l'étude ; un test urinaire positif doit être confirmé par un test de grossesse sérique ; avant de délivrer RO4929097, l'investigateur doit confirmer et documenter l'utilisation par la patiente de deux méthodes contraceptives, les dates de test de grossesse négatif et confirmer la compréhension de la patiente du potentiel de RO4929097 à provoquer des malformations congénitales graves ou potentiellement mortelles

  • Les patientes en âge de procréer sont définies comme suit :

    • Patientes ayant des règles régulières
    • Patients, après la ménarche avec aménorrhée, cycles irréguliers ou utilisant une méthode contraceptive qui empêche les saignements de privation
    • Femmes ayant subi une ligature des trompes

  • Les patientes peuvent être considérées comme NON en âge de procréer pour les raisons suivantes :

    • Le patient a subi une hystérectomie abdominale totale avec salpingo-ovariectomie bilatérale ou ovariectomie bilatérale
    • La patiente est médicalement confirmée ménopausée (pas de règles) pendant 24 mois consécutifs
• Les patientes peuvent ne pas allaiter
• Les patients ne doivent avoir aucune tumeur maligne concomitante, à l'exception d'un carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau ou d'un carcinome in situ du col de l'utérus, du sein ou de la vessie traité curativement ; les patients ayant des antécédents de malignité doivent être exempts de maladie depuis> = cinq ans
• Les patients doivent avoir un score au mini examen de l'état mental >= 15

Critère d'exclusion:

• Les patients atteints d'une infection concomitante grave ou d'une maladie médicale, qui compromettraient la capacité du patient à recevoir le traitement décrit dans ce protocole avec une sécurité raisonnable, ne sont pas éligibles
• Les patients ayant déjà reçu un traitement avec des inhibiteurs de la gamma-sécrétase ne sont pas éligibles
• Les patients peuvent ne pas recevoir d'autres agents expérimentaux
• Les patients ayant des antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à RO4929097 ou à d'autres agents utilisés dans l'étude ne sont pas éligibles
• Les patients atteints du syndrome de malabsorption ou d'une autre affection susceptible d'interférer avec l'absorption intestinale ne sont pas éligibles ; les patients doivent pouvoir avaler des gélules
• Les patients présentant les anomalies cardiovasculaires suivantes ne sont pas éligibles : QTcF initial > 450 msec (homme) ou QTcF > 470 msec (femme)
• Les patients nécessitant des antiarythmiques ou d'autres médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc ne sont pas éligibles
• Les patients ayant des antécédents de sérologie positive pour l'hépatite B ou C, ou qui ont des antécédents de cirrhose ne sont pas éligibles
• Les patients ayant des antécédents d'hypocalcémie, d'hypomagnésémie, d'hyponatrémie ou d'hypokaliémie non contrôlées définies comme inférieures à la limite inférieure de la normale pour l'établissement, malgré une supplémentation adéquate en électrolytes sont exclus de cette étude
• Patients atteints d'une maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, des antécédents de torsades de pointes ou d'autres arythmies cardiaques importantes autres que la fibrillation auriculaire stable chronique, ou une maladie psychiatrique/situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude, ne sont pas éligibles
• Les femmes enceintes ou celles qui allaitent ne sont pas éligibles
• Les patients séropositifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles
• Les patients qui n'ont pas récupéré de toxicités de grade 2 <Critères communs de terminologie pour les événements indésirables (CTCAE) liées à un traitement antérieur ne sont pas éligibles pour participer à cette étude