Inhibidor de la vía de señalización de gamma-secretasa/Notch RO4929097 en el tratamiento de pacientes con glioblastoma recurrente o progresivo

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener glioblastoma histológicamente probado que sea progresivo o recurrente después de radioterapia +/- quimioterapia
• Los pacientes deben tener un glioblastoma progresivo o recurrente con realce de contraste medible mediante imágenes de resonancia magnética (IRM) dentro de las dos semanas posteriores al inicio del tratamiento; el paciente debe ser capaz de tolerar las resonancias magnéticas

• SOLO PACIENTES DEL GRUPO B: Los pacientes deben ser elegibles para la resección quirúrgica de acuerdo con los siguientes criterios:

  • Expectativa de que el cirujano pueda resecar >= 50% del tumor realzado con Gd con bajo riesgo de inducir daño neurológico
  • Ausencia de contraindicaciones hematológicas, cardíacas u otras contraindicaciones médicas para la cirugía
  • La cirugía debe realizarse de lunes a jueves con la excepción de los pacientes tratados en Cleveland Clinic/University Hospitals: estos pacientes pueden someterse a cirugía de lunes a viernes.
  • Los pacientes deben tener un tamaño tumoral >= 2,5 cm de diámetro en dos planos perpendiculares para permitir estudios correlativos
  • El tejido incrustado en parafina debe estar disponible desde la resección quirúrgica inicial en el momento del diagnóstico (antes de cualquier tratamiento)
• Los pacientes pueden tener un número ilimitado de regímenes de terapia anteriores, pero ningún inhibidor de la gamma-secretasa previo.

• Los pacientes deben haberse recuperado de la toxicidad grave de la terapia anterior; Se requieren los siguientes intervalos de tratamientos anteriores para ser elegible:

  • 3 meses desde la finalización de la radiación
  • 6 semanas de una quimioterapia con nitrosourea
  • 3 semanas de una quimioterapia sin nitrosourea
  • 4 semanas desde cualquier agente en investigación (no aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos [FDA])
  • 2 semanas desde la administración de un agente no citotóxico aprobado por la FDA (p. ej., terapia dirigida de moléculas pequeñas, talidomida, bevacizumab, etc.)
• Es posible que los pacientes no estén tomando un medicamento antiepiléptico inductor de enzimas (EIAED); si anteriormente estaba en un EIAED, el paciente debe estar fuera durante al menos 14 días antes de la primera dosis de RO4929097
• Los pacientes deben tener un estado funcional de Karnofsky >= 60 % (es decir, el paciente debe ser capaz de cuidar de sí mismo con la ayuda ocasional de otros)
• Hemoglobina >= 9 g/dL
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Bilirrubina total =< límite superior institucional de la normalidad
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 4,0 x límite superior institucional de la normalidad
• Creatinina dentro del límite superior institucional de lo normal O
• Depuración de creatinina >= 60 ml/min/1,73 m^2 para pacientes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional
• Electrolitos: calcio, cloruro, magnesio, potasio, fósforo, sodio dentro de los límites normales institucionales
• Los pacientes deben poder dar su consentimiento informado por escrito.

• Las mujeres en edad fértil y los hombres deben usar dos formas de anticoncepción (es decir, anticoncepción de barrera y otro método anticonceptivo) antes de ingresar al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante al menos 12 meses después del tratamiento; Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio y durante los 12 meses posteriores a la participación en el estudio, la paciente debe informar al médico tratante de inmediato.

  • PRUEBAS DE EMBARAZO: Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa (con una sensibilidad de al menos 25 mIU/mL) dentro de los 10 a 14 días anteriores al inicio del tratamiento y deben aceptar que se repita la prueba dentro de las 24 horas. antes de la primera dosis de RO4929097 (suero u orina); también se administrará una prueba de embarazo (suero u orina) cada 4 semanas (dentro de las 24 horas previas al inicio de cada ciclo) si sus ciclos menstruales son regulares o cada 2 semanas si sus ciclos son irregulares durante el estudio; una prueba de orina positiva debe ser confirmada por una prueba de embarazo en suero; antes de administrar RO4929097, el investigador debe confirmar y documentar el uso de dos métodos anticonceptivos por parte de la paciente, las fechas de la prueba de embarazo negativa y confirmar que la paciente comprende el potencial de RO4929097 para causar defectos de nacimiento graves o potencialmente mortales

  • Las pacientes mujeres en edad fértil se definen de la siguiente manera:

    • Pacientes con menstruaciones regulares.
    • Pacientes, después de la menarquia con amenorrea, ciclos irregulares o que usan un método anticonceptivo que impide el sangrado por deprivación
    • Mujeres que han tenido ligadura de trompas

  • Se puede considerar que las pacientes de sexo femenino NO están en edad fértil por las siguientes razones:

    • La paciente se ha sometido a una histerectomía abdominal total con salpingooforectomía bilateral u ovariectomía bilateral.
    • Se ha confirmado médicamente que la paciente es menopáusica (sin período menstrual) durante 24 meses consecutivos
• Los pacientes pueden no estar amamantando
• Los pacientes no deben tener neoplasias malignas concurrentes, excepto carcinoma de células basales o de células escamosas de piel o carcinoma in situ de cuello uterino, mama o vejiga tratados curativamente; los pacientes con neoplasias malignas previas deben estar libres de enfermedad durante >= cinco años
• Los pacientes deben tener una puntuación en el Mini Examen del Estado Mental >= 15

Criterio de exclusión:

• Los pacientes con una infección o enfermedad médica concurrente grave, que pondría en peligro la capacidad del paciente para recibir el tratamiento descrito en este protocolo con una seguridad razonable, no son elegibles
• Los pacientes con tratamiento previo con inhibidores de la gamma-secretasa no son elegibles
• Es posible que los pacientes no estén recibiendo ningún otro agente en investigación
• Los pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a RO4929097 u otros agentes utilizados en el estudio no son elegibles.
• Los pacientes con síndrome de malabsorción u otra afección que interfiera con la absorción intestinal no son elegibles; los pacientes deben poder tragar las cápsulas
• Los pacientes con las siguientes anomalías cardiovasculares no son elegibles: QTcF inicial > 450 ms (hombres) o QTcF > 470 ms (mujeres)
• Los pacientes que necesitan antiarrítmicos u otros medicamentos que prolongan el intervalo QTc no son elegibles
• Los pacientes con antecedentes de serología positiva para hepatitis B o C, o que tengan antecedentes de cirrosis no son elegibles.
• Se excluyen de este estudio los pacientes con antecedentes de hipocalcemia, hipomagnesemia, hiponatremia o hipopotasemia no controlada definida como inferior al límite inferior normal para la institución, a pesar de la suplementación adecuada con electrolitos.
• Pacientes con enfermedades intercurrentes no controladas que incluyen, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, antecedentes de torsades de pointes u otras arritmias cardíacas significativas distintas de la fibrilación auricular estable crónica, o enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitaría el cumplimiento de los requisitos del estudio, no son elegibles
• Las mujeres embarazadas o que están amamantando no son elegibles
• Los pacientes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles
• Los pacientes que no se han recuperado de toxicidades de grado 2 de < Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) relacionadas con la terapia anterior no son elegibles para participar en este estudio