Gamma-sekretaza/inhibitor szlaku sygnałowego Notch RO4929097 w leczeniu pacjentów z nawracającym lub postępującym glejakiem

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć potwierdzonego histologicznie glejaka wielopostaciowego, który postępuje lub nawraca po radioterapii +/- chemioterapii
• Pacjenci muszą mieć wymierny postępujący lub nawracający glejak wielopostaciowy, który ulega wzmocnieniu kontrastowemu, za pomocą obrazowania metodą rezonansu magnetycznego (MRI) w ciągu dwóch tygodni od rozpoczęcia leczenia; pacjent musi być w stanie tolerować MRI

• TYLKO PACJENTÓW Z GRUPY B: Pacjenci muszą kwalifikować się do resekcji chirurgicznej zgodnie z następującymi kryteriami:

  • Oczekiwanie, że chirurg będzie w stanie wyciąć >= 50% guza wzmocnionego gadolinem przy niskim ryzyku wywołania urazu neurologicznego
  • Brak przeciwwskazań hematologicznych, kardiologicznych lub innych medycznych do zabiegu
  • Operacja musi odbywać się od poniedziałku do czwartku, z wyjątkiem pacjentów leczonych w Cleveland Clinic/University Hospitals: ci pacjenci mogą być poddani operacji od poniedziałku do piątku
  • Pacjenci muszą mieć rozmiar guza >= 2,5 cm średnicy w dwóch prostopadłych płaszczyznach, aby umożliwić badania korelacyjne
  • Tkanka zatopiona w parafinie musi być dostępna od początkowej resekcji chirurgicznej w momencie rozpoznania (przed jakimkolwiek leczeniem)
• Pacjenci mogą mieć nieograniczoną liczbę wcześniejszych schematów leczenia, ale nie mogą przyjmować wcześniej inhibitorów gamma-sekretazy

• Pacjenci musieli wyleczyć się z ciężkiej toksyczności wcześniejszej terapii; wymagane są następujące odstępy czasu od poprzednich zabiegów:

  • 3 miesiące od zakończenia naświetlania
  • 6 tygodni od chemioterapii nitrozomocznikiem
  • 3 tygodnie od chemioterapii bez nitrozomocznika
  • 4 tygodnie od jakichkolwiek środków eksperymentalnych (niezatwierdzonych przez Food and Drug Administration [FDA]).
  • 2 tygodnie od podania niecytotoksycznego środka zatwierdzonego przez FDA (np. terapia celowana drobnocząsteczkowa, talidomid, bewacyzumab itp.)
• Pacjenci nie mogą przyjmować leków przeciwpadaczkowych indukujących enzymy (EIAED); jeśli pacjent był wcześniej na EIAED, pacjent musi być wyłączony przez co najmniej 14 dni przed podaniem pierwszej dawki RO4929097
• Pacjenci muszą mieć stan sprawności według Karnofsky'ego >= 60% (tj. pacjent musi być w stanie zadbać o siebie z okazjonalną pomocą innych osób)
• Hemoglobina >= 9 g/dl
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1500/ml
• Płytki >= 100 000/ml
• Bilirubina całkowita =< górna granica normy w danej instytucji
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa [SGPT]) =< 4,0 x górna granica normy w placówce
• Kreatynina w zakresie górnej granicy normy OR
• Klirens kreatyniny >= 60 ml/min/1,73 m^2 dla pacjentów ze stężeniem kreatyniny powyżej normy w placówce
• Elektrolity - wapń, chlorek, magnez, potas, fosfor, sód w normie instytucjonalnej
• Pacjenci muszą być w stanie wyrazić pisemną świadomą zgodę

• Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą stosować dwie formy antykoncepcji (tj. antykoncepcję mechaniczną i jedną inną metodę antykoncepcji), począwszy od rozpoczęcia badania, przez cały czas udziału w badaniu i przez co najmniej 12 miesięcy po zakończeniu leczenia; jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży w czasie, gdy ona lub jej partner uczestniczy w tym badaniu i przez 12 miesięcy po uczestnictwie w badaniu, pacjentka powinna niezwłocznie poinformować o tym lekarza prowadzącego

  • TEST CIĄŻOWY: Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy (o czułości co najmniej 25 mIU/ml) w ciągu 10-14 dni przed rozpoczęciem leczenia i muszą wyrazić zgodę na powtórzenie testu w ciągu 24 godzin przed pierwszą dawką RO4929097 (surowica lub mocz); test ciążowy (surowica lub mocz) będzie również podawany co 4 tygodnie (w ciągu 24 godzin przed rozpoczęciem każdego cyklu), jeśli ich cykle miesiączkowe są regularne lub co 2 tygodnie, jeśli ich cykle są nieregularne podczas badania; pozytywny wynik testu moczu musi być potwierdzony testem ciążowym z surowicy; przed wydaniem RO4929097 badacz musi potwierdzić i udokumentować stosowanie przez pacjentkę dwóch metod antykoncepcji, daty negatywnego wyniku testu ciążowego oraz potwierdzić, że pacjentka rozumie, że RO4929097 może spowodować poważne lub zagrażające życiu wady wrodzone

  • Pacjentki w wieku rozrodczym definiuje się w następujący sposób:

    • Pacjentki z regularnymi miesiączkami
    • Pacjentki po menarche z brakiem miesiączki, nieregularnymi cyklami lub stosujące metodę antykoncepcji wykluczającą krwawienie z odstawienia
    • Kobiety, które miały podwiązanie jajowodów

  • Można uznać, że pacjentki NIE mogą zajść w ciążę z następujących powodów:

    • Pacjentka przeszła całkowitą histerektomię brzuszną z obustronnym wycięciem jajników lub obustronnym wycięciem jajników
    • Potwierdzono medycznie, że pacjentka przechodzi menopauzę (brak miesiączki) przez 24 kolejne miesiące
• Pacjenci mogą nie karmić piersią
• Pacjenci nie mogą mieć współistniejącego nowotworu złośliwego, z wyjątkiem leczonego wyleczalnie raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry lub raka in situ szyjki macicy, piersi lub pęcherza moczowego; pacjenci z wcześniejszymi nowotworami muszą być wolni od choroby przez >= pięć lat
• Pacjenci muszą mieć wynik Mini Mental State Exam >= 15

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci z poważnymi współistniejącymi infekcjami lub chorobami medycznymi, które mogłyby zagrozić zdolności pacjenta do otrzymania leczenia opisanego w niniejszym protokole z rozsądnym bezpieczeństwem, nie kwalifikują się
• Pacjenci wcześniej leczeni inhibitorami gamma-sekretazy nie kwalifikują się
• Pacjenci mogą nie otrzymywać żadnych innych środków badawczych
• Pacjenci z historią reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do RO4929097 lub innym czynnikom użytym w badaniu nie kwalifikują się
• Pacjenci z zespołem złego wchłaniania lub innym schorzeniem, które mogłoby zakłócać wchłanianie jelitowe, nie kwalifikują się; pacjenci muszą być w stanie połykać kapsułki
• Pacjenci z następującymi nieprawidłowościami sercowo-naczyniowymi nie kwalifikują się do badania: wyjściowy odstęp QTcF > 450 ms (mężczyźni) lub QTcF > 470 ms (kobiety)
• Pacjenci wymagający przyjmowania leków przeciwarytmicznych lub innych leków, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc, nie kwalifikują się
• Pacjenci z dodatnim wynikiem serologicznym w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C w wywiadzie lub z marskością wątroby w wywiadzie nie kwalifikują się
• Pacjenci z niekontrolowaną hipokalcemią, hipomagnezemią, hiponatremią lub hipokaliemią w wywiadzie, zdefiniowaną jako poniżej dolnej granicy normy dla danej placówki, pomimo odpowiedniej suplementacji elektrolitów, są wykluczeni z tego badania
• Pacjenci z niekontrolowanymi współistniejącymi chorobami, w tym między innymi trwającą lub aktywną infekcją, objawową zastoinową niewydolnością serca, niestabilną dusznicą bolesną, torsades de pointes w wywiadzie lub innymi istotnymi zaburzeniami rytmu serca innymi niż przewlekłe stabilne migotanie przedsionków lub chorobami psychicznymi/sytuacjami społecznymi które ograniczałyby zgodność z wymogami dotyczącymi badań, nie kwalifikują się
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią nie kwalifikują się
• Pacjenci zarażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) w trakcie skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej nie kwalifikują się
• Do udziału w tym badaniu nie kwalifikują się pacjenci, u których objawy toksyczności stopnia < Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) stopnia 2 związane z wcześniejszą terapią nie powróciły