Inibitore della via di segnalazione Gamma-secretasi/Notch RO4929097 nel trattamento di pazienti con glioblastoma ricorrente o progressivo

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un glioblastoma istologicamente provato che sia progressivo o ricorrente dopo radioterapia +/- chemioterapia
• I pazienti devono avere un glioblastoma progressivo o ricorrente con aumento del contrasto misurabile mediante risonanza magnetica (MRI) entro due settimane dall'inizio del trattamento; il paziente deve essere in grado di tollerare la risonanza magnetica

• SOLO PAZIENTI DEL GRUPPO B: i pazienti devono essere idonei per la resezione chirurgica in base ai seguenti criteri:

  • Aspettativa che il chirurgo possa resecare >= 50% del tumore potenziatore di Gd con basso rischio di indurre danno neurologico
  • Assenza di controindicazioni ematologiche, cardiache o mediche all'intervento chirurgico
  • L'intervento deve avvenire dal lunedì al giovedì, ad eccezione dei pazienti in cura presso la Cleveland Clinic/University Hospital: questi pazienti possono essere sottoposti a intervento dal lunedì al venerdì
  • I pazienti devono avere una dimensione del tumore >= 2,5 cm di diametro su due piani perpendicolari per consentire studi correlati
  • Il tessuto incluso in paraffina deve essere disponibile dalla resezione chirurgica iniziale alla diagnosi (prima di qualsiasi trattamento)
• I pazienti possono avere un numero illimitato di regimi terapeutici precedenti ma nessun precedente inibitore della gamma-secretasi

• I pazienti devono essersi ripresi dalla grave tossicità della terapia precedente; per essere ammissibili sono richiesti i seguenti intervalli da trattamenti precedenti:

  • 3 mesi dal completamento della radiazione
  • 6 settimane da una chemioterapia con nitrosourea
  • 3 settimane da una chemioterapia senza nitrosourea
  • 4 settimane da qualsiasi agente sperimentale (non approvato dalla Food and Drug Administration [FDA]).
  • 2 settimane dalla somministrazione di un agente non citotossico approvato dalla FDA (ad es. terapia mirata a piccole molecole, talidomide, bevacizumab, ecc.)
• I pazienti potrebbero non assumere un farmaco antiepilettico induttore enzimatico (EIAED); se precedentemente su un EIAED, il paziente deve essere assente per almeno 14 giorni prima della prima dose di RO4929097
• I pazienti devono avere un Karnofsky performance status >= 60% (ovvero il paziente deve essere in grado di prendersi cura di se stesso con l'aiuto occasionale di altri)
• Emoglobina >= 9 g/dL
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mcL
• Piastrine >= 100.000/mcL
• Bilirubina totale =< limite superiore istituzionale del normale
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 4,0 x limite superiore istituzionale del normale
• Creatinina entro il limite superiore istituzionale della normale sala operatoria
• Clearance della creatinina >= 60 ml/min/1,73 m^2 per i pazienti con livelli di creatinina superiori alla norma istituzionale
• Elettroliti - calcio, cloruro, magnesio, potassio, fosforo, sodio entro limiti normali istituzionali
• I pazienti devono essere in grado di fornire il consenso informato scritto

• Le donne in età fertile e gli uomini devono utilizzare due forme di contraccezione (ovvero contraccezione di barriera e un altro metodo di contraccezione) a partire prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per almeno 12 mesi dopo il trattamento; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio e per 12 mesi dopo la partecipazione allo studio, la paziente deve informare immediatamente il medico curante

  • TEST DI GRAVIDANZA: Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero negativo (con una sensibilità di almeno 25 mIU/mL) entro 10-14 giorni prima dell'inizio del trattamento e devono accettare di ripetere il test entro 24 ore prima della prima dose di RO4929097 (siero o urina); verrà inoltre somministrato un test di gravidanza (siero o urina) ogni 4 settimane (entro 24 ore prima dell'inizio di ogni ciclo) se i loro cicli mestruali sono regolari o ogni 2 settimane se i loro cicli sono irregolari durante lo studio; un test delle urine positivo deve essere confermato da un test di gravidanza su siero; prima di dispensare RO4929097, lo sperimentatore deve confermare e documentare l'uso da parte della paziente di due metodi contraccettivi, le date del test di gravidanza negativo e confermare la comprensione da parte della paziente del potenziale di RO4929097 di causare malformazioni congenite gravi o potenzialmente letali

  • Le pazienti di sesso femminile in età fertile sono definite come segue:

    • Pazienti con mestruazioni regolari
    • Pazienti, dopo il menarca con amenorrea, cicli irregolari o che utilizzano un metodo contraccettivo che preclude l'emorragia da sospensione
    • Donne che hanno avuto la legatura delle tube

  • Le pazienti di sesso femminile possono essere considerate NON potenzialmente fertili per i seguenti motivi:

    • La paziente è stata sottoposta a isterectomia addominale totale con salpingooforectomia bilaterale o ovariectomia bilaterale
    • La paziente è clinicamente confermata in menopausa (nessun ciclo mestruale) da 24 mesi consecutivi
• I pazienti potrebbero non allattare al seno
• I pazienti non devono avere tumori maligni concomitanti ad eccezione del carcinoma a cellule basali o squamose della pelle trattato in modo curativo o del carcinoma in situ della cervice, della mammella o della vescica; i pazienti con precedenti tumori maligni devono essere liberi da malattia per >= cinque anni
• I pazienti devono avere un punteggio del Mini Mental State Exam >= 15

Criteri di esclusione:

• I pazienti con grave infezione concomitante o malattia medica, che metterebbero a repentaglio la capacità del paziente di ricevere il trattamento delineato in questo protocollo con ragionevole sicurezza, non sono ammissibili
• I pazienti con precedente trattamento con inibitori della gamma-secretasi non sono idonei
• I pazienti potrebbero non ricevere altri agenti sperimentali
• I pazienti con una storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a RO4929097 o altri agenti utilizzati nello studio non sono ammissibili
• I pazienti con sindrome da malassorbimento o altra condizione che interferirebbe con l'assorbimento intestinale non sono idonei; i pazienti devono essere in grado di deglutire le capsule
• I pazienti con le seguenti anomalie cardiovascolari non sono idonei: QTcF basale > 450 msec (maschi) o QTcF > 470 msec (femmine)
• I pazienti con necessità di antiaritmici o altri farmaci noti per prolungare l'intervallo QTc non sono idonei
• I pazienti con una storia di essere sierologicamente positivi per l'epatite B o C, o che hanno una storia di cirrosi non sono idonei
• I pazienti con una storia di ipocalcemia incontrollata, ipomagnesiemia, iponatremia o ipokaliemia definita come inferiore al limite inferiore della norma per l'istituzione, nonostante un'adeguata integrazione di elettroliti sono esclusi da questo studio
• Pazienti con malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, anamnesi di torsioni di punta o altre aritmie cardiache significative diverse dalla fibrillazione atriale cronica stabile o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero il rispetto dei requisiti di studio, non sono ammissibili
• Le donne incinte o che allattano non sono idonee
• I pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale di combinazione non sono idonei
• I pazienti che non si sono ripresi a tossicità di grado 2 < Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) correlati alla terapia precedente non sono idonei a partecipare a questo studio