Inhibitor signální dráhy gama-sekretázy/notch RO4929097 při léčbě pacientů s recidivujícím nebo progresivním glioblastomem

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky prokázaný glioblastom, který je progresivní nebo recidivující po radioterapii +/- chemoterapii
• Pacienti musí mít měřitelný kontrast zvyšující progresivní nebo recidivující glioblastom zobrazením magnetickou rezonancí (MRI) do dvou týdnů od zahájení léčby; pacient musí být schopen tolerovat MRI

• POUZE PACIENTI SKUPINY B: Pacienti musí být způsobilí k chirurgické resekci podle následujících kritérií:

  • Očekávání, že chirurg může resekovat >= 50 % Gd-enhancujícího tumoru s nízkým rizikem indukce neurologického poškození
  • Absence hematologických, kardiálních nebo jiných lékařských kontraindikací k operaci
  • Operace se musí konat od pondělí do čtvrtka s výjimkou pacientů léčených na klinice/univerzitních nemocnicích v Clevelandu: tito pacienti mohou operaci podstoupit od pondělí do pátku
  • Pacienti musí mít velikost nádoru >= 2,5 cm v průměru ve dvou na sebe kolmých rovinách, aby bylo možné provést korelační studie
  • Tkáň zalitá v parafínu musí být k dispozici od počáteční chirurgické resekce při diagnóze (před jakoukoli léčbou)
• Pacienti mohou mít neomezený počet předchozích terapeutických režimů, ale žádné předchozí inhibitory gama-sekretázy

• Pacienti se musí zotavit ze závažné toxicity předchozí terapie; Aby byly způsobilé, jsou nutné následující intervaly od předchozích ošetření:

  • 3 měsíce od ukončení ozařování
  • 6 týdnů po chemoterapii nitrosomočovinou
  • 3 týdny po chemoterapii bez nitrosomočoviny
  • 4 týdny od jakýchkoli výzkumných (neschválených Úřadem pro potraviny a léčiva [FDA]) agentů
  • 2 týdny od podání necytotoxické látky schválené FDA (např. malomolekulární cílená terapie, thalidomid, bevacizumab atd.)
• Pacienti nemusí užívat antiepileptikum indukující enzymy (EIAED); pokud byl pacient dříve na EIAED, musí být mimo po dobu nejméně 14 dnů před první dávkou RO4929097
• Pacienti musí mít výkonnostní stav podle Karnofského >= 60 % (tj. pacient musí být schopen se o sebe postarat s občasnou pomocí ostatních)
• Hemoglobin >= 9 g/dl
• Absolutní počet neutrofilů >= 1500/mcL
• Krevní destičky >= 100 000/mcl
• Celkový bilirubin =< ústavní horní hranice normálu
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 4,0 x institucionální horní hranice normálu
• Kreatinin v rámci ústavní horní hranice normálního OR
• Clearance kreatininu >= 60 ml/min/1,73 m^2 pro pacienty s hladinami kreatininu nad ústavní normou
• Elektrolyty - vápník, chlorid, hořčík, draslík, fosfor, sodík v rámci ústavních normálních limitů
• Pacienti musí být schopni poskytnout písemný informovaný souhlas

• Ženy ve fertilním věku a muži musí používat dvě formy antikoncepce (tj. bariérovou antikoncepci a jednu další metodu antikoncepce) počínaje vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a po dobu nejméně 12 měsíců po léčbě; pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná v době, kdy se ona nebo její partner účastní této studie a po dobu 12 měsíců po účasti ve studii, měla by pacientka okamžitě informovat ošetřujícího lékaře

  • TĚHOTENSKÉ TESTY: Ženy ve fertilním věku musí mít negativní sérový těhotenský test (s citlivostí alespoň 25 mIU/ml) během 10-14 dnů před zahájením léčby a musí souhlasit s opakováním testu do 24 hodin. před první dávkou RO4929097 (sérum nebo moč); těhotenský test (sérum nebo moč) bude také prováděn každé 4 týdny (do 24 hodin před zahájením každého cyklu), pokud jsou jejich menstruační cykly pravidelné, nebo každé 2 týdny, pokud jsou jejich cykly během studie nepravidelné; pozitivní test moči musí být potvrzen těhotenským testem v séru; před vydáním RO4929097 musí zkoušející potvrdit a zdokumentovat, že pacientka používá dvě antikoncepční metody, data negativního těhotenského testu a potvrdit, že pacient rozumí potenciálu RO4929097 způsobit vážné nebo život ohrožující vrozené vady.

  • Pacientky ve fertilním věku jsou definovány takto:

    • Pacientky s pravidelnou menstruací
    • Pacientky po menarche s amenoreou, nepravidelnými cykly nebo užívající antikoncepční metodu, která vylučuje krvácení z vysazení
    • Ženy, které měly podvázání vejcovodů

  • Pacientky mohou být považovány za pacientky, které NENÍ ve fertilním věku z následujících důvodů:

    • Pacientka podstoupila totální abdominální hysterektomii s bilaterální salpingo-ooforektomií nebo bilaterální ooforektomií
    • U pacientky je lékařsky potvrzeno, že je v menopauze (bez menstruace) po dobu 24 po sobě jdoucích měsíců
• Pacientky nemusí kojit
• Pacienti nesmí mít žádnou souběžnou malignitu kromě kurativního léčeného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže nebo karcinomu in situ děložního čípku, prsu nebo močového měchýře; pacienti s předchozími malignitami musí být bez onemocnění po dobu >= pěti let
• Pacienti musí mít skóre Mini Mental State Exam >= 15

Kritéria vyloučení:

• Pacienti se závažnou souběžnou infekcí nebo zdravotním onemocněním, které by ohrozilo schopnost pacienta přijímat léčbu popsanou v tomto protokolu s přiměřenou bezpečností, nejsou způsobilí.
• Pacienti s předchozí léčbou inhibitory gama-sekretázy nejsou vhodní
• Pacienti nemusí dostávat žádné další zkoumané látky
• Pacienti s anamnézou alergických reakcí přisuzovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako RO4929097 nebo jiným činidlům použitým ve studii nejsou způsobilí
• Pacienti s malabsorpčním syndromem nebo jiným stavem, který by narušoval střevní absorpci, nejsou způsobilí; pacienti musí být schopni polykat tobolky
• Pacienti s následujícími kardiovaskulárními abnormalitami nejsou způsobilí: výchozí QTcF > 450 ms (muži) nebo QTcF > 470 ms (ženy)
• Pacienti s požadavkem na antiarytmika nebo jiné léky, o kterých je známo, že prodlužují QTc, nejsou způsobilí
• Pacienti s anamnézou sérologicky pozitivní hepatitidy B nebo C nebo s cirhózou v anamnéze nejsou vhodní.
• Z této studie jsou vyloučeni pacienti s anamnézou nekontrolované hypokalcémie, hypomagnezémie, hyponatremie nebo hypokalemie definované jako nižší než spodní hranice normálu pro zařízení, a to i přes adekvátní suplementaci elektrolytů
• Pacienti s nekontrolovaným interkurentním onemocněním zahrnujícím, nikoli však výhradně, probíhající nebo aktivní infekci, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris, anamnézu torsades de pointes nebo jiné významné srdeční arytmie jiné než chronická stabilní fibrilace síní nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace které by omezovaly dodržování studijních požadavků, jsou nezpůsobilé
• Těhotné ženy nebo kojící ženy nejsou způsobilé
• Pacienti pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) na kombinační antiretrovirové léčbě nejsou způsobilí
• Pacienti, kteří se neuzdravili na < Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) toxicity 2. stupně související s předchozí léčbou, nejsou způsobilí k účasti v této studii