Inibidor da via de sinalização gama-secretase/notch RO4929097 no tratamento de pacientes com glioblastoma recorrente ou progressivo

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter glioblastoma histologicamente comprovado que é progressivo ou recorrente após radioterapia +/- quimioterapia
• Os pacientes devem ter glioblastoma mensurável progressivo ou recorrente com contraste por imagem de ressonância magnética (MRI) dentro de duas semanas após o início do tratamento; paciente deve ser capaz de tolerar ressonâncias magnéticas

• APENAS PACIENTES DO GRUPO B: Os pacientes devem ser elegíveis para ressecção cirúrgica de acordo com os seguintes critérios:

  • Expectativa de que o cirurgião possa ressecar >= 50% do tumor com aumento de Gd com baixo risco de induzir lesão neurológica
  • Ausência de contra-indicações hematológicas, cardíacas ou outras contra-indicações médicas para a cirurgia
  • A cirurgia deve ocorrer de segunda a quinta-feira, com exceção dos pacientes tratados na Cleveland Clinic/University Hospitals: esses pacientes podem ser operados de segunda a sexta-feira
  • Os pacientes devem ter um tamanho de tumor >= 2,5 cm de diâmetro em dois planos perpendiculares para permitir estudos correlativos
  • O tecido embebido em parafina deve estar disponível desde a ressecção cirúrgica inicial no momento do diagnóstico (antes de qualquer tratamento)
• Os pacientes podem ter um número ilimitado de regimes de terapia anteriores, mas nenhum inibidor de gama-secretase anterior

• Os pacientes devem ter se recuperado de toxicidade grave da terapia anterior; os seguintes intervalos de tratamentos anteriores são necessários para serem elegíveis:

  • 3 meses a partir da conclusão da radiação
  • 6 semanas de uma quimioterapia nitrosourea
  • 3 semanas a partir de uma quimioterapia sem nitrosouréia
  • 4 semanas a partir de qualquer agente experimental (não aprovado pela Food and Drug Administration [FDA])
  • 2 semanas a partir da administração de um agente não citotóxico aprovado pela FDA (por exemplo, terapia direcionada a moléculas pequenas, talidomida, bevacizumabe, etc.)
• Os pacientes podem não estar em uso de drogas antiepilépticas indutoras de enzimas (EIAED); se anteriormente em um EIAED, o paciente deve ficar afastado por pelo menos 14 dias antes da primeira dose de RO4929097
• Os pacientes devem ter um status de desempenho de Karnofsky >= 60% (ou seja, o paciente deve ser capaz de cuidar de si mesmo com ajuda ocasional de outras pessoas)
• Hemoglobina >= 9 g/dL
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Bilirrubina total =< limite superior institucional do normal
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 4,0 x limite superior institucional do normal
• Creatinina dentro do limite superior institucional do normal OU
• Depuração de creatinina >= 60 mL/min/1,73 m^2 para pacientes com níveis de creatinina acima do normal institucional
• Eletrólitos - cálcio, cloreto, magnésio, potássio, fósforo, sódio dentro dos limites normais institucionais
• Os pacientes devem ser capazes de fornecer consentimento informado por escrito

• Mulheres com potencial para engravidar e homens devem usar duas formas de contracepção (ou seja, contracepção de barreira e outro método de contracepção) começando antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e por pelo menos 12 meses após o tratamento; se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo e por 12 meses após a participação no estudo, a paciente deve informar o médico assistente imediatamente

  • TESTE DE GRAVIDEZ: As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo (com uma sensibilidade de pelo menos 25 mIU/mL) dentro de 10-14 dias antes do início do tratamento e devem concordar em repetir o teste dentro de 24 horas antes da primeira dose de RO4929097 (soro ou urina); um teste de gravidez (soro ou urina) também será administrado a cada 4 semanas (dentro de 24 horas antes do início de cada ciclo) se seus ciclos menstruais forem regulares ou a cada 2 semanas se seus ciclos forem irregulares durante o estudo; um teste de urina positivo deve ser confirmado por um teste de gravidez sérico; antes de dispensar RO4929097, o investigador deve confirmar e documentar o uso de dois métodos contraceptivos pelo paciente, datas de teste de gravidez negativo e confirmar a compreensão do paciente sobre o potencial de RO4929097 de causar defeitos congênitos graves ou com risco de vida

  • Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar são definidas da seguinte forma:

    • Pacientes com menstruação regular
    • Pacientes, após a menarca com amenorréia, ciclos irregulares ou usando um método contraceptivo que impeça o sangramento de privação
    • Mulheres que fizeram laqueadura

  • Pacientes do sexo feminino podem ser consideradas como NÃO tendo potencial para engravidar pelos seguintes motivos:

    • A paciente foi submetida a histerectomia abdominal total com salpingo-ooforectomia bilateral ou ooforectomia bilateral
    • O paciente é medicamente confirmado como estando na menopausa (sem período menstrual) por 24 meses consecutivos
• Os pacientes podem não estar amamentando
• Os pacientes não devem ter malignidade concomitante, exceto carcinoma basocelular ou escamoso da pele tratado curativamente ou carcinoma in situ do colo do útero, mama ou bexiga; pacientes com malignidades prévias devem estar livres de doença por >= cinco anos
• Os pacientes devem ter uma pontuação no Mini Exame do Estado Mental >= 15

Critério de exclusão:

• Pacientes com infecção concomitante grave ou doença médica, que comprometa a capacidade do paciente de receber o tratamento descrito neste protocolo com segurança razoável, não são elegíveis
• Pacientes com tratamento anterior com inibidores de gama-secretase são inelegíveis
• Os pacientes podem não estar recebendo nenhum outro agente experimental
• Pacientes com histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao RO4929097 ou outros agentes usados ​​no estudo são inelegíveis
• Pacientes com síndrome de má absorção ou outra condição que interfira na absorção intestinal não são elegíveis; os pacientes devem ser capazes de engolir cápsulas
• Pacientes com as seguintes anormalidades cardiovasculares não são elegíveis: QTcF basal > 450 ms (homem) ou QTcF > 470 ms (mulher)
• Pacientes com necessidade de antiarrítmicos ou outros medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QTc não são elegíveis
• Pacientes com histórico de sorologia positiva para hepatite B ou C ou com histórico de cirrose não são elegíveis
• Pacientes com história de hipocalcemia descontrolada, hipomagnesemia, hiponatremia ou hipocalemia definida como inferior ao limite inferior do normal para a instituição, apesar da suplementação adequada de eletrólitos, são excluídos deste estudo
• Pacientes com doenças intercorrentes não controladas, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, história de torsades de pointes ou outras arritmias cardíacas significativas, exceto fibrilação atrial crônica estável, ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo, são inelegíveis
• Mulheres grávidas ou que estão amamentando não são elegíveis
• Pacientes positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis
• Os pacientes que não se recuperaram de toxicidades de grau 2 < Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) relacionadas à terapia anterior não são elegíveis para participar deste estudo