Gamma-Secretase/Notch-signaleringsrouteremmer RO4929097 bij de behandeling van patiënten met recidiverend of progressief glioblastoom

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten een histologisch bewezen glioblastoom hebben dat progressief of recidiverend is na bestralingstherapie +/- chemotherapie
• Patiënten moeten binnen twee weken na aanvang van de behandeling meetbaar contrastverhogend progressief of recidiverend glioblastoom hebben door middel van beeldvorming met magnetische resonantie (MRI); patiënt moet MRI's kunnen verdragen

• ALLEEN PATIËNTEN VAN GROEP B: Patiënten moeten in aanmerking komen voor chirurgische resectie volgens de volgende criteria:

  • Verwachting dat de chirurg >= 50% van de Gd-aankleurende tumor kan wegsnijden met een laag risico op het veroorzaken van neurologisch letsel
  • Afwezigheid van hematologische, cardiale of andere medische contra-indicaties voor een operatie
  • Chirurgie moet plaatsvinden van maandag tot en met donderdag, met uitzondering van patiënten die worden behandeld in Cleveland Clinic/University Hospitals: deze patiënten kunnen van maandag tot en met vrijdag worden geopereerd
  • Patiënten moeten een tumorgrootte >= 2,5 cm in diameter in twee loodrechte vlakken hebben om correlatieve studies mogelijk te maken
  • In paraffine ingebed weefsel moet beschikbaar zijn vanaf de eerste chirurgische resectie bij de diagnose (vóór elke behandeling)
• Patiënten kunnen een onbeperkt aantal eerdere therapieregimes hebben, maar geen eerdere gamma-secretaseremmers

• Patiënten moeten hersteld zijn van ernstige toxiciteit van eerdere therapie; de volgende intervallen van eerdere behandelingen zijn vereist om in aanmerking te komen:

  • 3 maanden na voltooiing van de bestraling
  • 6 weken na een nitrosourea-chemotherapie
  • 3 weken na een niet-nitrosourea-chemotherapie
  • 4 weken vanaf eventuele onderzoeksagentia (niet door de Food and Drug Administration [FDA] goedgekeurde middelen).
  • 2 weken na toediening van een niet-cytotoxisch, door de FDA goedgekeurd middel (bijv. gerichte therapie met kleine moleculen, thalidomide, bevacizumab, enz.)
• Patiënten mogen geen enzyminducerend anti-epilepticum (EIAED) gebruiken; indien eerder op een EIAED, moet de patiënt minimaal 14 dagen vrij zijn voorafgaand aan de eerste dosis RO4929097
• Patiënten moeten een Karnofsky-prestatiestatus >= 60% hebben (d.w.z. de patiënt moet voor zichzelf kunnen zorgen met af en toe hulp van anderen)
• Hemoglobine >= 9 g/dL
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.500/mcl
• Bloedplaatjes >= 100.000/mL
• Totaal bilirubine =< institutionele bovengrens van normaal
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 4,0 x institutionele bovengrens van normaal
• Creatinine binnen institutionele bovengrens van normaal OF
• Creatinineklaring >= 60 ml/min/1,73 m ^ 2 voor patiënten met creatininewaarden boven institutioneel normaal
• Elektrolyten - calcium, chloride, magnesium, kalium, fosfor, natrium binnen institutionele normale grenzen
• Patiënten moeten schriftelijke geïnformeerde toestemming kunnen geven

• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen moeten twee vormen van anticonceptie gebruiken (d.w.z. barrière-anticonceptie en één andere anticonceptiemethode) te beginnen vóór aanvang van het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en gedurende ten minste 12 maanden na de behandeling; als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt en gedurende 12 maanden na deelname aan het onderzoek, dient de patiënt de behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen

  • ZWANGERSCHAPTESTEN: Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben (met een gevoeligheid van ten minste 25 mIE/ml) binnen 10-14 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling en moeten ermee instemmen dat de test binnen 24 uur wordt herhaald. voorafgaand aan de eerste dosis RO4929097 (serum of urine); een zwangerschapstest (serum of urine) zal ook elke 4 weken worden toegediend (binnen 24 uur voorafgaand aan het begin van elke cyclus) als hun menstruatiecyclus regelmatig is of elke 2 weken als hun cycli tijdens de studie onregelmatig zijn; een positieve urinetest moet worden bevestigd door een serumzwangerschapstest; voordat RO4929097 wordt verstrekt, moet de onderzoeker bevestigen en documenteren dat de patiënt twee anticonceptiemethoden heeft gebruikt, dat de zwangerschapstest negatief is geweest en dat de patiënt begrijpt dat RO4929097 mogelijk ernstige of levensbedreigende geboorteafwijkingen kan veroorzaken

  • Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd worden als volgt gedefinieerd:

    • Patiënten met regelmatige menstruatie
    • Patiënten na de menarche met amenorroe, onregelmatige cycli of een anticonceptiemethode gebruiken die onttrekkingsbloeding voorkomt
    • Vrouwen die tubaligatie hebben gehad

  • Vrouwelijke patiënten kunnen om de volgende redenen worden beschouwd als NIET in de vruchtbare leeftijd:

    • De patiënt heeft een totale abdominale hysterectomie ondergaan met bilaterale salpingo-ovariëctomie of bilaterale ovariëctomie
    • Er is medisch bevestigd dat de patiënt gedurende 24 opeenvolgende maanden in de menopauze is (geen menstruatie).
• Patiënten mogen geen borstvoeding geven
• Patiënten mogen geen gelijktijdige maligniteit hebben, behalve curatief behandeld basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid of carcinoom in situ van de baarmoederhals, borst of blaas; patiënten met eerdere maligniteiten moeten >= vijf jaar ziektevrij zijn
• Patiënten moeten een Mini Mental State Exam-score van >= 15 hebben

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten met een ernstige gelijktijdige infectie of medische ziekte, die het vermogen van de patiënt om de behandeling beschreven in dit protocol met redelijke veiligheid in gevaar te brengen in gevaar zou brengen, komen niet in aanmerking
• Patiënten die eerder zijn behandeld met gammasecretaseremmers komen niet in aanmerking
• Het is mogelijk dat patiënten geen andere onderzoeksagentia krijgen
• Patiënten met een voorgeschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als RO4929097 of andere middelen die in het onderzoek zijn gebruikt, komen niet in aanmerking
• Patiënten met het malabsorptiesyndroom of een andere aandoening die de intestinale absorptie zou verstoren, komen niet in aanmerking; patiënten moeten capsules kunnen doorslikken
• Patiënten met de volgende cardiovasculaire afwijkingen komen niet in aanmerking: baseline QTcF > 450 msec (mannelijk) of QTcF > 470 msec (vrouwelijk)
• Patiënten met een behoefte aan anti-aritmica of andere medicijnen waarvan bekend is dat ze QTc verlengen, komen niet in aanmerking
• Patiënten met een voorgeschiedenis van serologisch positief zijn voor hepatitis B of C, of ​​met een voorgeschiedenis van cirrose komen niet in aanmerking
• Patiënten met een voorgeschiedenis van ongecontroleerde hypocalciëmie, hypomagnesiëmie, hyponatriëmie of hypokaliëmie gedefinieerd als minder dan de ondergrens van normaal voor de instelling, ondanks adequate elektrolytensuppletie, zijn uitgesloten van deze studie
• Patiënten met ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, een voorgeschiedenis van torsades de pointes of andere significante hartritmestoornissen anders dan chronisch stabiel atriumfibrilleren, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken, komen niet in aanmerking
• Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven komen niet in aanmerking
• Humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-positieve patiënten op antiretrovirale combinatietherapie komen niet in aanmerking
• Patiënten die niet zijn hersteld tot <Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) graad 2 toxiciteit gerelateerd aan eerdere therapie komen niet in aanmerking voor deelname aan dit onderzoek