Gamma-szekretáz/Notch jelút-gátló RO4929097 visszatérő vagy progresszív glioblasztómában szenvedő betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• A betegeknek szövettanilag igazolt glioblasztómával kell rendelkezniük, amely progresszív vagy visszatérő sugárterápia +/- kemoterápia után
• A kezelés megkezdését követő két héten belül a betegeknek mágneses rezonancia képalkotással (MRI) mérhető kontrasztfokozó progresszív vagy visszatérő glioblasztómával kell rendelkezniük; a betegnek el kell viselnie az MRI-t

• CSAK B CSOPORTOS BETEGEKNEK: A betegeknek alkalmasnak kell lenniük sebészeti reszekcióra a következő kritériumok szerint:

  • Elvárás, hogy a sebész a Gd-t fokozó daganat >= 50%-át ki tudja reszekálni, alacsony neurológiai sérülés kockázatával
  • Hematológiai, szív- vagy egyéb orvosi ellenjavallatok hiánya a műtétre
  • A műtétet hétfőtől csütörtökig kell elvégezni, kivéve a Cleveland Clinic/Egyetemi Kórházakban kezelt betegeket: ezek a betegek hétfőtől péntekig műtéten eshetnek át.
  • A korrelatív vizsgálatok lehetővé tétele érdekében a betegek tumorméretének >= 2,5 cm átmérőjűnek kell lennie két egymásra merőleges síkban
  • A paraffinba ágyazott szövetnek rendelkezésre kell állnia a kezdeti műtéti reszekciótól kezdve a diagnózis felállításakor (bármilyen kezelés előtt)
• A betegek korlátlan számú előzetes kezelésben részesülhetnek, de nem kaptak gamma-szekretáz inhibitorokat

• A betegeknek fel kell gyógyulniuk a korábbi kezelés súlyos toxicitásából; a következő időszakok szükségesek a korábbi kezelésekhez képest:

  • 3 hónap a besugárzás befejezésétől számítva
  • 6 héttel a nitrozourea kemoterápia után
  • 3 héttel a nem nitrozourea kemoterápia után
  • 4 héttel bármely vizsgálati (nem Food and Drug Administration [FDA] által jóváhagyott) szertől
  • 2 héttel egy nem citotoxikus, FDA által jóváhagyott szer (pl. kis molekulájú célzott terápia, talidomid, bevacizumab stb.) beadása után
• Előfordulhat, hogy a betegek nem szednek enzim-indukáló epilepszia elleni gyógyszert (EIAED); ha korábban EIAED-en volt, a betegnek legalább 14 napig pihennie kell az RO4929097 első adagja előtt.
• A betegek Karnofsky-teljesítmény-státuszának >= 60%-nak kell lennie (azaz a páciensnek képesnek kell lennie arra, hogy önmagáról időnként mások segítségével gondoskodjon)
• Hemoglobin >= 9 g/dl
• Abszolút neutrofilszám >= 1500/mcL
• Vérlemezkék >= 100 000/mcL
• Összes bilirubin =< a normál intézményi felső határa
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav-transzamináz [SGOT])/alanin-aminotranszferáz (ALT) (szérum glutamát-piruvát-transzamináz [SGPT]) = < 4,0-szerese a normál intézményi felső határának
• A kreatinin a normál OR intézményi felső határán belül van
• Kreatinin-clearance >= 60 ml/perc/1,73 m^2 azoknak a betegeknek, akiknek kreatininszintje meghaladja az intézményi normát
• Elektrolitok - kalcium, klorid, magnézium, kálium, foszfor, nátrium az intézményi normál határokon belül
• A betegeknek képesnek kell lenniük írásos beleegyező nyilatkozatot adni

• A fogamzóképes korú nőknek és a férfiaknak kétféle fogamzásgátlási módot (azaz akadálymentesített fogamzásgátlást és egy másik fogamzásgátlási módszert) kell alkalmazniuk a vizsgálatba való belépés előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt és legalább 12 hónapig a kezelést követően; ha egy nő teherbe esik vagy azt gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, és a vizsgálatban való részvételt követő 12 hónapig, a betegnek haladéktalanul tájékoztatnia kell a kezelőorvost.

  • TERHESSÉGI VIZSGÁLAT: A fogamzóképes korú nőknek negatív szérum terhességi tesztet (legalább 25 mIU/ml érzékenységgel) kell végezniük a kezelés megkezdése előtt 10-14 napon belül, és bele kell járulniuk a teszt 24 órán belüli megismétléséhez. az RO4929097 (szérum vagy vizelet) első adagja előtt; terhességi tesztet (szérumot vagy vizeletet) szintén 4 hetente (minden ciklus kezdete előtt 24 órán belül) kell végezni, ha a menstruációs ciklusuk rendszeres, vagy kéthetente, ha a ciklusuk rendszertelen a vizsgálat alatt; a pozitív vizeletvizsgálatot szérum terhességi teszttel kell megerősíteni; az RO4929097 kiadása előtt a vizsgálónak meg kell erősítenie és dokumentálnia kell, hogy a páciens két fogamzásgátló módszert használt, a negatív terhességi teszt dátumait, és meg kell erősítenie, hogy a beteg megértette, hogy az RO4929097 súlyos vagy életveszélyes születési rendellenességeket okozhat.

  • A fogamzóképes korú nőbetegek meghatározása a következő:

    • Rendszeres menstruációjú betegek
    • Menarchát követően amenorrhoeával, szabálytalan ciklusokkal vagy olyan fogamzásgátló módszert alkalmazó betegeknél, akik kizárják az elvonási vérzést
    • Petevezeték-lekötésen átesett nők

  • A nőbetegek NEM fogamzóképesnek tekinthetők a következő okok miatt:

    • A beteg teljes hasi méheltávolításon esett át kétoldali salpingo-oophorectomiával vagy kétoldali oophorectomiával
    • A páciens orvosilag megerősítette, hogy 24 egymást követő hónapig menopauzás (nincs menstruáció)
• Előfordulhat, hogy a betegek nem szoptatnak
• A betegeknek nem lehetnek egyidejű rosszindulatú daganatai, kivéve a kúraszerűen kezelt bazális vagy laphámsejtes bőrkarcinómát, illetve a méhnyak, az emlő vagy a hólyag in situ karcinómáját; a rosszindulatú daganatos betegeknek több mint öt évig betegségmentesnek kell lenniük
• A betegeknek legalább 15-ös Mini Mental State Exam-pontszámmal kell rendelkezniük

Kizárási kritériumok:

• Nem jogosultak azokra a betegekre, akik súlyos egyidejű fertőzésben vagy egészségügyi betegségben szenvednek, és amely veszélyeztetné a beteg azon képességét, hogy a jelen protokollban leírt kezelést ésszerű biztonsággal megkapja.
• Azok a betegek, akik korábban gamma-szekretáz inhibitorral kezeltek, nem jogosultak
• A betegek nem kaphatnak más vizsgálati szert
• Azok a betegek, akiknek a kórtörténetében az RO4929097-hez hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek vagy a vizsgálatban használt egyéb anyagoknak tulajdonított allergiás reakciók előfordultak, nem támogathatók
• A malabszorpciós szindrómában vagy a bélből történő felszívódást zavaró egyéb állapotban szenvedő betegek nem támogathatók; a betegeknek képesnek kell lenniük a kapszulák lenyelésére
• A következő kardiovaszkuláris rendellenességekben szenvedő betegek nem támogathatók: kiindulási QTcF > 450 ms (férfi) vagy QTcF > 470 ms (nő)
• Azok a betegek, akiknél antiarrhythmiás vagy egyéb, a QTc-t megnyújtó gyógyszert igényelnek, nem jogosultak
• Azok a betegek, akiknek az anamnézisében szerológiailag pozitívak voltak hepatitis B-re vagy C-re, vagy akiknek kórelőzményében cirrhosis szerepel, nem jogosultak
• Azokat a betegeket, akiknek a kórelőzményében kontrollálatlan hypocalcaemia, hypomagnesaemia, hyponatraemia vagy hypokalaemia szerepel, mint az intézményi normálérték alsó határa, a megfelelő elektrolit-pótlás ellenére kizárták a vizsgálatból.
• Kontrollálatlan interkurrens betegségben szenvedő betegek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, az anamnézisben szereplő torsades de pointes-t vagy a krónikus stabil pitvarfibrillációtól eltérő egyéb jelentős szívritmuszavart, vagy pszichiátriai betegséget/társadalmi helyzeteket amelyek korlátoznák a tanulmányi követelmények teljesítését, nem támogathatók
• A terhes nők vagy a szoptatók nem jogosultak
• A kombinált antiretrovirális terápiában részesülő humán immundeficiencia vírus (HIV) pozitív betegek nem jogosultak
• Azok a betegek, akik nem gyógyultak meg a < Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 2. fokozatú, korábbi kezeléssel összefüggő toxicitásból, nem vehetnek részt ebben a vizsgálatban