Gamma-sekretas/Notch Signaling Pathway Inhibitor RO4929097 vid behandling av patienter med återkommande eller progressivt glioblastom

Inklusionskriterier:

• Patienter måste ha histologiskt bevisat glioblastom som är progressivt eller återkommande efter strålbehandling +/- kemoterapi
• Patienterna måste ha mätbart kontrastförstärkande progressivt eller återkommande glioblastom genom magnetisk resonanstomografi (MRT) inom två veckor efter påbörjad behandling; patienten måste kunna tolerera MRI

• ENDAST GRUPP B-PATIENTER: Patienter måste vara berättigade till kirurgisk resektion enligt följande kriterier:

  • Förväntning om att kirurgen kan resekera >= 50 % av den Gd-förstärkande tumören med låg risk att inducera neurologisk skada
  • Frånvaro av hematologiska, hjärt- eller andra medicinska kontraindikationer för operation
  • Operation måste ske måndag-torsdag med undantag för patienter som behandlas på Cleveland Clinic/University Hospitals: dessa patienter kan genomgå operation måndag-fredag
  • Patienter måste ha en tumörstorlek >= 2,5 cm i diameter i två vinkelräta plan för att möjliggöra korrelativa studier
  • Paraffininbäddad vävnad måste vara tillgänglig från initial kirurgisk resektion vid diagnos (före någon behandling)
• Patienter kan ha ett obegränsat antal tidigare behandlingsregimer men inga tidigare gamma-sekretashämmare

• Patienter måste ha återhämtat sig från allvarlig toxicitet av tidigare behandling; följande intervall från tidigare behandlingar krävs för att vara berättigad:

  • 3 månader efter avslutad strålning
  • 6 veckor från en nitrosourea-kemoterapi
  • 3 veckor från en icke-nitrosourea kemoterapi
  • 4 veckor från eventuella försöksmedel (ej godkända av Food and Drug Administration [FDA]).
  • 2 veckor från administrering av ett icke-cytotoxiskt, FDA-godkänt medel (t.ex. målinriktad behandling med små molekyler, talidomid, bevacizumab, etc.)
• Patienter kanske inte använder ett enzyminducerande antiepileptiskt läkemedel (EIAED); om tidigare på en EIAED måste patienten vara ledig i minst 14 dagar före den första dosen av RO4929097
• Patienter måste ha en Karnofsky prestationsstatus >= 60 % (dvs patienten måste kunna ta hand om sig själv med hjälp av andra)
• Hemoglobin >= 9 g/dL
• Absolut antal neutrofiler >= 1 500/mcL
• Blodplättar >= 100 000/mcL
• Totalt bilirubin =< institutionell övre normalgräns
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutaminoxalättiksyratransaminas [SGOT])/alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) =< 4,0 x institutionell övre normalgräns
• Kreatinin inom institutionell övre gräns för normal ELLER
• Kreatininclearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 för patienter med kreatininnivåer över institutionell normal
• Elektrolyter - kalcium, klorid, magnesium, kalium, fosfor, natrium inom institutionella normala gränser
• Patienter måste kunna lämna skriftligt informerat samtycke

• Kvinnor i fertil ålder och män måste använda två former av preventivmedel (d.v.s. barriärpreventivmedel och en annan preventivmetod) med början innan studiestarten, under hela studiedeltagandet och i minst 12 månader efter behandlingen; om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie och under 12 månader efter studiedeltagandet, ska patienten omedelbart informera den behandlande läkaren

  • GRAVIDITETSTEST: Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest (med en känslighet på minst 25 mIU/ml) inom 10-14 dagar före behandlingsstart och måste gå med på att få testet upprepat inom 24 timmar före den första dosen av RO4929097 (serum eller urin); ett graviditetstest (serum eller urin) kommer också att ges var 4:e vecka (inom 24 timmar före start av varje cykel) om deras menstruationscykler är regelbundna eller varannan vecka om deras cykler är oregelbundna under studien; ett positivt urintest måste bekräftas av ett serumgraviditetstest; Innan RO4929097 dispenseras måste utredaren bekräfta och dokumentera patientens användning av två preventivmetoder, datum för negativt graviditetstest och bekräfta patientens förståelse för potentialen hos RO4929097 att orsaka allvarliga eller livshotande fosterskador

  • Kvinnliga patienter i fertil ålder definieras enligt följande:

    • Patienter med regelbunden mens
    • Patienter, efter menarche med amenorré, oregelbundna cykler eller som använder en preventivmetod som förhindrar abstinensblödning
    • Kvinnor som har haft tubal ligering

  • Kvinnliga patienter kan anses INTE vara i fertil ålder av följande skäl:

    • Patienten har genomgått total abdominal hysterektomi med bilateral salpingo-ooforektomi eller bilateral ooforektomi
    • Patienten är medicinskt bekräftad att vara i klimakteriet (ingen menstruation) under 24 månader i följd
• Patienter kanske inte ammar
• Patienter får inte ha någon samtidig malignitet förutom kurativt behandlat basal- eller skivepitelcancer i huden eller karcinom in situ i livmoderhalsen, bröstet eller urinblåsan; patienter med tidigare maligniteter måste vara sjukdomsfria i >= fem år
• Patienter måste ha ett Mini Mental State Exam-poäng på >= 15

Exklusions kriterier:

• Patienter med allvarlig samtidig infektion eller medicinsk sjukdom, som skulle äventyra patientens förmåga att få den behandling som beskrivs i detta protokoll med rimlig säkerhet, är inte berättigade
• Patienter med tidigare behandling med gamma-sekretashämmare är inte berättigade
• Patienter kanske inte får några andra undersökningsmedel
• Patienter med en historia av allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som RO4929097 eller andra medel som används i studien är inte berättigade
• Patienter med malabsorptionssyndrom eller annat tillstånd som skulle störa intestinal absorption är ej berättigade; patienter måste kunna svälja kapslar
• Patienter med följande kardiovaskulära avvikelser är inte berättigade: baslinje QTcF > 450 msek (man) eller QTcF > 470 msek (kvinna)
• Patienter med behov av antiarytmika eller andra läkemedel som är kända för att förlänga QTc är inte berättigade
• Patienter med en historia av att vara serologiskt positiva för hepatit B eller C, eller som har en historia av cirros är inte berättigade
• Patienter med en historia av okontrollerad hypokalcemi, hypomagnesemi, hyponatremi eller hypokalemi definierad som lägre än den nedre normalgränsen för institutionen, trots adekvat elektrolyttillskott, exkluderas från denna studie
• Patienter med okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, en historia av torsades de pointes eller andra signifikanta hjärtarytmier förutom kroniskt stabilt förmaksflimmer, eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven är inte berättigade
• Gravida kvinnor eller de som ammar är inte berättigade
• Humant immunbristvirus (HIV)-positiva patienter på antiretroviral kombinationsterapi är inte berättigade
• Patienter som inte har återhämtat sig till < Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad 2 toxicitet relaterade till tidigare behandling är inte kvalificerade att delta i denna studie