Ингибитор гамма-секретазы/сигнального пути Notch RO4929097 при лечении пациентов с рецидивирующей или прогрессирующей глиобластомой

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически подтвержденную глиобластому, прогрессирующую или рецидивирующую после лучевой терапии +/- химиотерапии.
• Пациенты должны иметь измеримую прогрессирующую или рецидивирующую глиобластому с усилением контраста с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ) в течение двух недель после начала лечения; пациент должен быть в состоянии переносить МРТ

• ТОЛЬКО ДЛЯ ПАЦИЕНТОВ ГРУППЫ B: пациенты должны иметь право на хирургическую резекцию в соответствии со следующими критериями:

  • Ожидается, что хирург сможет удалить >= 50% Gd-усиленной опухоли с низким риском неврологического повреждения.
  • Отсутствие гематологических, сердечных или других медицинских противопоказаний к операции
  • Операция должна проводиться с понедельника по четверг, за исключением пациентов, находящихся на лечении в Кливлендской клинике/университетских больницах: эти пациенты могут пройти операцию с понедельника по пятницу.
  • Пациенты должны иметь размер опухоли >= 2,5 см в диаметре в двух перпендикулярных плоскостях, чтобы можно было проводить корреляционные исследования.
  • Ткань, залитая парафином, должна быть доступна после первоначальной хирургической резекции при постановке диагноза (до любого лечения).
• Пациенты могут иметь неограниченное количество предшествующих схем терапии, но без предварительных ингибиторов гамма-секретазы.

• Пациенты должны оправиться от тяжелой токсичности предшествующей терапии; следующие интервалы от предыдущих процедур необходимы для того, чтобы иметь право на участие:

  • 3 месяца с момента окончания облучения
  • 6 недель после химиотерапии нитромочевиной
  • 3 недели после химиотерапии без нитромочевины
  • 4 недели от любых исследуемых (не одобренных Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов [FDA]) агентов
  • 2 недели после введения нецитотоксического, одобренного FDA агента (например, низкомолекулярная таргетная терапия, талидомид, бевацизумаб и т. д.)
• Пациенты не могут принимать противоэпилептические препараты, индуцирующие ферменты (EIAED); если ранее пациент находился на EIAED, пациент должен быть выключен как минимум за 14 дней до первой дозы RO4929097.
• Пациенты должны иметь рабочий статус Карновского >= 60% (т. е. пациент должен быть в состоянии позаботиться о себе с периодической помощью других)
• Гемоглобин >= 9 г/дл
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл
• Тромбоциты >= 100 000/мкл
• Общий билирубин = < установленного верхнего предела нормы
• Аспартатаминотрансфераза (AST) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (ALT) (сывороточная глутаматпируваттрансаминаза [SGPT]) = < 4,0 x установленный верхний предел нормы
• Креатинин в пределах установленного верхнего предела нормы ИЛИ
• Клиренс креатинина >= 60 мл/мин/1,73 m^2 для пациентов с уровнем креатинина выше нормы учреждения
• Электролиты - кальций, хлорид, магний, калий, фосфор, натрий в пределах установленной нормы
• Пациенты должны быть в состоянии предоставить письменное информированное согласие

• Женщины детородного возраста и мужчины должны использовать две формы контрацепции (например, барьерную контрацепцию и один другой метод контрацепции), начиная с момента включения в исследование, в течение всего периода участия в исследовании и в течение не менее 12 месяцев после лечения; если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании и в течение 12 месяцев после участия в исследовании, пациент должен немедленно сообщить об этом лечащему врачу.

  • ТЕСТИРОВАНИЕ НА БЕРЕМЕННОСТЬ: женщины детородного возраста должны пройти отрицательный сывороточный тест на беременность (с чувствительностью не менее 25 мМЕ/мл) в течение 10–14 дней до начала лечения и дать согласие на повторный тест в течение 24 часов. до первой дозы RO4929097 (сыворотка или моча); тест на беременность (сыворотка или моча) также будет проводиться каждые 4 недели (в течение 24 часов до начала каждого цикла), если их менструальные циклы регулярны, или каждые 2 недели, если их циклы нерегулярны во время исследования; положительный результат анализа мочи должен быть подтвержден сывороточным тестом на беременность; перед выдачей RO4929097 исследователь должен подтвердить и задокументировать использование пациенткой двух методов контрацепции, даты отрицательного теста на беременность и подтвердить понимание пациенткой способности RO4929097 вызывать серьезные или опасные для жизни врожденные дефекты.

  • Пациентки детородного возраста определяются следующим образом:

    • Пациентки с регулярными менструациями
    • Пациенты после менархе с аменореей, нерегулярным циклом или с использованием метода контрацепции, исключающего кровотечение отмены.
    • Женщины, перенесшие перевязку маточных труб

  • Пациенты женского пола могут считаться НЕ способными к деторождению по следующим причинам:

    • Пациентке выполнена тотальная абдоминальная гистерэктомия с двусторонней сальпингоофорэктомией или двусторонняя овариэктомия.
    • У пациентки есть медицинское подтверждение менопаузы (отсутствие менструального цикла) в течение 24 месяцев подряд.
• Пациенты могут не кормить грудью
• У пациенток не должно быть сопутствующих злокачественных новообразований, за исключением радикально пролеченной базальноклеточной или плоскоклеточной карциномы кожи или карциномы in situ шейки матки, молочной железы или мочевого пузыря; пациенты со злокачественными новообразованиями в анамнезе должны быть здоровы в течение >= пяти лет
• Пациенты должны иметь минимальную оценку психического состояния >= 15.

Критерий исключения:

• Пациенты с серьезной сопутствующей инфекцией или соматическим заболеванием, которые могут поставить под угрозу возможность пациента получать лечение, указанное в этом протоколе, с разумной безопасностью, не имеют права на участие.
• Пациенты с предшествующим лечением ингибиторами гамма-секретазы не подходят.
• Пациенты могут не получать какие-либо другие исследуемые агенты.
• Пациенты с аллергическими реакциями в анамнезе, связанными с соединениями, аналогичными химическому или биологическому составу RO4929097, или другими агентами, использованными в исследовании, не допускаются.
• Пациенты с синдромом мальабсорбции или другим состоянием, препятствующим всасыванию в кишечнике, не допускаются; пациенты должны уметь глотать капсулы
• Пациенты со следующими сердечно-сосудистыми аномалиями не подходят: исходный QTcF > 450 мс (мужчины) или QTcF > 470 мс (женщины).
• Пациенты с потребностью в антиаритмических средствах или других лекарствах, которые, как известно, удлиняют интервал QTc, не подходят.
• Пациенты с серологически положительными результатами на гепатит B или C в анамнезе или с циррозом печени в анамнезе не подходят.
• Пациенты с неконтролируемой гипокальциемией, гипомагниемией, гипонатриемией или гипокалиемией в анамнезе, определяемой как ниже нижней границы нормы для учреждения, несмотря на адекватное добавление электролитов, исключаются из этого исследования.
• Пациенты с неконтролируемым интеркуррентным заболеванием, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, желудочковую тахикардию типа «пируэт» в анамнезе или другие серьезные сердечные аритмии, кроме хронической стабильной фибрилляции предсердий, или психические заболевания/социальные ситуации которые ограничили бы соответствие требованиям исследования, неприемлемы
• Беременные женщины или те, кто кормит грудью, не имеют права
• Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)-положительные пациенты, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не соответствуют требованиям.
• Пациенты, которые не выздоровели до токсичности 2 степени < Общих терминологических критериев нежелательных явлений (CTCAE), связанной с предшествующей терапией, не имеют права участвовать в этом исследовании.