Gamma-sekretase/Notch Signaling Pathway Inhibitor RO4929097 ved behandling av pasienter med tilbakevendende eller progressivt glioblastom

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha histologisk påvist glioblastom som er progressivt eller tilbakevendende etter strålebehandling +/- kjemoterapi
• Pasienter må ha målbar kontrastforsterkende progressiv eller tilbakevendende glioblastom ved magnetisk resonanstomografi (MRI) innen to uker etter behandlingsstart; Pasienten må tåle MR

• KUN FOR GRUPPE B-PASIENTER: Pasienter må være kvalifisert for kirurgisk reseksjon i henhold til følgende kriterier:

  • Forventning om at kirurgen kan resektere >= 50 % av den Gd-forsterkende svulsten med lav risiko for å indusere nevrologisk skade
  • Fravær av hematologiske, hjerte- eller andre medisinske kontraindikasjoner for kirurgi
  • Kirurgi må finne sted mandag-torsdag med unntak av pasienter som behandles ved Cleveland Clinic/University Hospitals: disse pasientene kan gjennomgå kirurgi mandag-fredag
  • Pasienter må ha en tumorstørrelse >= 2,5 cm i diameter i to vinkelrette plan for å muliggjøre korrelative studier
  • Parafininnstøpt vev må være tilgjengelig fra første kirurgisk reseksjon ved diagnose (før enhver behandling)
• Pasienter kan ha et ubegrenset antall tidligere behandlingsregimer, men ingen tidligere gamma-sekretasehemmere

• Pasienter må ha kommet seg etter alvorlig toksisitet fra tidligere behandling; følgende intervaller fra tidligere behandlinger kreves for å være kvalifisert:

  • 3 måneder fra fullført stråling
  • 6 uker fra en nitrosourea kjemoterapi
  • 3 uker fra en ikke-nitrosourea kjemoterapi
  • 4 uker fra eventuelle undersøkelsesmidler (ikke Food and Drug Administration [FDA]-godkjente) midler
  • 2 uker fra administrering av et ikke-cytotoksisk, FDA-godkjent middel (f.eks. målrettet behandling med små molekyler, thalidomid, bevacizumab, etc.)
• Pasienter bruker kanskje ikke et enzyminduserende antiepileptika (EIAED); hvis tidligere på en EIAED, må pasienten være fri i minst 14 dager før den første dosen av RO4929097
• Pasienter må ha en Karnofsky prestasjonsstatus >= 60 % (dvs. pasienten må kunne ta vare på seg selv med sporadisk hjelp fra andre)
• Hemoglobin >= 9 g/dL
• Absolutt nøytrofiltall >= 1500/mcL
• Blodplater >= 100 000/mcL
• Total bilirubin =< institusjonell øvre normalgrense
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 4,0 x institusjonell øvre normalgrense
• Kreatinin innenfor institusjonell øvre grense for normal OR
• Kreatininclearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 for pasienter med kreatininnivåer over institusjonsnormalen
• Elektrolytter - kalsium, klorid, magnesium, kalium, fosfor, natrium innenfor institusjonelle normale grenser
• Pasienter skal kunne gi skriftlig informert samtykke

• Kvinner i fertil alder og menn må bruke to former for prevensjon (dvs. barriereprevensjon og én annen prevensjonsmetode) med start før studiestart, så lenge studiedeltakelsen varer, og i minst 12 måneder etter behandling; dersom en kvinne blir gravid eller mistenker at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien og i 12 måneder etter studiedeltakelsen, bør pasienten informere den behandlende legen umiddelbart

  • GRAVIDITETSTESTER: Kvinner i fertil alder er pålagt å ha en negativ serumgraviditetstest (med en sensitivitet på minst 25 mIU/ml) innen 10-14 dager før behandlingsstart og må godta å få testen gjentatt innen 24 timer før den første dosen av RO4929097 (serum eller urin); en graviditetstest (serum eller urin) vil også bli administrert hver 4. uke (innen 24 timer før start av hver syklus) hvis menstruasjonssyklusen er regelmessig eller annenhver uke hvis syklusen er uregelmessig under studien; en positiv urintest må bekreftes av en serumgraviditetstest; før utlevering av RO4929097, må etterforskeren bekrefte og dokumentere pasientens bruk av to prevensjonsmetoder, datoer for negativ graviditetstest, og bekrefte pasientens forståelse av potensialet til RO4929097 for å forårsake alvorlige eller livstruende fødselsskader

  • Kvinnelige pasienter i fertil alder er definert som følger:

    • Pasienter med regelmessig menstruasjon
    • Pasienter, etter menarche med amenoré, uregelmessige sykluser eller bruk av en prevensjonsmetode som utelukker abstinensblødning
    • Kvinner som har hatt tubal ligering

  • Kvinnelige pasienter kan anses å IKKE være i fertil alder av følgende grunner:

    • Pasienten har gjennomgått total abdominal hysterektomi med bilateral salpingo-ooforektomi eller bilateral oophorektomi
    • Pasienten er medisinsk bekreftet å være i overgangsalderen (ingen menstruasjon) i 24 påfølgende måneder
• Det kan hende at pasienter ikke ammer
• Pasienter må ikke ha noen samtidig malignitet bortsett fra kurativt behandlet basal- eller plateepitelkarsinom i huden eller karsinom in situ i livmorhalsen, brystet eller blæren; Pasienter med tidligere maligniteter må være sykdomsfrie i >= fem år
• Pasienter må ha en score for Mini Mental State Exam på >= 15

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter med alvorlig samtidig infeksjon eller medisinsk sykdom, som ville sette pasientens evne til å motta behandlingen skissert i denne protokollen med rimelig sikkerhet i fare, er ikke kvalifiserte
• Pasienter med tidligere behandling med gamma-sekretasehemmere er ikke kvalifisert
• Pasienter får kanskje ikke andre undersøkelsesmidler
• Pasienter med en historie med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som RO4929097 eller andre midler brukt i studien er ikke kvalifiserte
• Pasienter med malabsorpsjonssyndrom eller annen tilstand som kan forstyrre intestinal absorpsjon er ikke kvalifisert; pasienter må kunne svelge kapsler
• Pasienter med følgende kardiovaskulære abnormiteter er ikke kvalifisert: baseline QTcF > 450 msek (mann) eller QTcF > 470 msek (kvinnelig)
• Pasienter med behov for antiarytmika eller andre medisiner som er kjent for å forlenge QTc er ikke kvalifiserte
• Pasienter med en historie med å være serologisk positive for hepatitt B eller C, eller som har en historie med cirrhose, er ikke kvalifiserte
• Pasienter med en historie med ukontrollert hypokalsemi, hypomagnesemi, hyponatremi eller hypokalemi definert som mindre enn den nedre normalgrensen for institusjonen, til tross for tilstrekkelig elektrolytttilskudd, er ekskludert fra denne studien
• Pasienter med ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, en historie med torsades de pointes eller andre betydelige hjertearytmier annet enn kronisk stabilt atrieflimmer, eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav, er ikke kvalifisert
• Gravide kvinner eller de som ammer er ikke kvalifisert
• Humant immunsviktvirus (HIV)-positive pasienter på antiretroviral kombinasjonsbehandling er ikke kvalifisert
• Pasienter som ikke har blitt friske til < Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad 2 toksisitet relatert til tidligere behandling er ikke kvalifisert til å delta i denne studien