Gamma-Secretase/Notch Signaling Pathway Inhibitor RO4929097 til behandling af patienter med tilbagevendende eller progressivt glioblastom

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have histologisk dokumenteret glioblastom, som er progressivt eller tilbagevendende efter strålebehandling +/- kemoterapi
• Patienter skal have målbar kontrastforstærkende progressiv eller tilbagevendende glioblastom ved magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) inden for to uger efter behandlingsstart; patienten skal kunne tåle MR

• KUN GRUPPE B-PATIENTER: Patienter skal være berettiget til kirurgisk resektion i henhold til følgende kriterier:

  • Forventning om, at kirurgen kan resektere >= 50 % af den Gd-forstærkende tumor med lav risiko for at inducere neurologisk skade
  • Fravær af hæmatologiske, hjerte- eller andre medicinske kontraindikationer til operation
  • Kirurgi skal finde sted mandag-torsdag med undtagelse af patienter, der behandles på Cleveland Clinic/University Hospitals: disse patienter kan blive opereret mandag-fredag
  • Patienter skal have en tumorstørrelse >= 2,5 cm i diameter i to vinkelrette planer for at muliggøre korrelative undersøgelser
  • Paraffinindlejret væv skal være tilgængeligt fra indledende kirurgisk resektion ved diagnose (før enhver behandling)
• Patienter kan have et ubegrænset antal tidligere behandlingsregimer, men ingen tidligere gamma-sekretasehæmmere

• Patienter skal være kommet sig over alvorlig toksicitet fra tidligere behandling; følgende intervaller fra tidligere behandlinger er nødvendige for at være berettiget:

  • 3 måneder fra afslutningen af ​​strålingen
  • 6 uger fra en nitrosourea kemoterapi
  • 3 uger fra en non-nitrosourea kemoterapi
  • 4 uger fra eventuelle forsøgsmidler (ikke Food and Drug Administration [FDA]-godkendte) midler
  • 2 uger fra administration af et ikke-cytotoksisk, FDA-godkendt middel (f.eks. målrettet behandling med små molekyler, thalidomid, bevacizumab osv.)
• Patienter er muligvis ikke på et enzym-inducerende anti-epileptisk lægemiddel (EIAED); hvis tidligere på en EIAED, skal patienten have fri i mindst 14 dage før den første dosis af RO4929097
• Patienter skal have en Karnofsky præstationsstatus >= 60 % (dvs. patienten skal være i stand til at tage sig af sig selv med lejlighedsvis hjælp fra andre)
• Hæmoglobin >= 9 g/dL
• Absolut neutrofiltal >= 1.500/mcL
• Blodplader >= 100.000/mcL
• Total bilirubin =< institutionel øvre normalgrænse
• Aspartat aminotransferase (AST) (serum glutaminsyre oxaloeddikesyre transaminase [SGOT])/alanin aminotransferase (ALT) (serum glutamat pyruvat transaminase [SGPT]) =< 4,0 x institutionel øvre normalgrænse
• Kreatinin inden for institutionel øvre grænse for normal ELLER
• Kreatininclearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 for patienter med kreatininniveauer over institutionel normal
• Elektrolytter - calcium, chlorid, magnesium, kalium, phosphor, natrium inden for institutionelle normale grænser
• Patienter skal kunne give skriftligt informeret samtykke

• Kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal bruge to former for prævention (dvs. barriereprævention og én anden præventionsmetode) begyndende før studiestart, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og i mindst 12 måneder efter behandling; Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse og i 12 måneder efter deltagelse i undersøgelsen, skal patienten straks informere den behandlende læge.

  • GRAVIDITETSTEST: Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest (med en følsomhed på mindst 25 mIU/ml) inden for 10-14 dage før behandlingsstart og skal acceptere at få testen gentaget inden for 24 timer før den første dosis af RO4929097 (serum eller urin); en graviditetstest (serum eller urin) vil også blive givet hver 4. uge (inden for 24 timer før start af hver cyklus), hvis deres menstruationscyklus er regelmæssig eller hver 2. uge, hvis deres cyklus er uregelmæssig under undersøgelsen; en positiv urintest skal bekræftes ved en serumgraviditetstest; forud for udlevering af RO4929097, skal investigator bekræfte og dokumentere patientens brug af to præventionsmetoder, datoer for negativ graviditetstest og bekræfte patientens forståelse af potentialet ved RO4929097 til at forårsage alvorlige eller livstruende fødselsdefekter

  • Kvindelige patienter i den fødedygtige alder er defineret som følger:

    • Patienter med regelmæssig menstruation
    • Patienter, efter menarche med amenoré, uregelmæssige cyklusser eller bruger en præventionsmetode, der udelukker abstinensblødning
    • Kvinder, der har haft tubal ligering

  • Kvindelige patienter kan anses for IKKE at være i den fødedygtige alder af følgende årsager:

    • Patienten har gennemgået total abdominal hysterektomi med bilateral salpingo-ooforektomi eller bilateral oophorektomi
    • Patienten er medicinsk bekræftet i overgangsalderen (ingen menstruation) i 24 på hinanden følgende måneder
• Patienterne er muligvis ikke ammende
• Patienter må ikke have nogen samtidig malignitet undtagen kurativt behandlet basal- eller pladecellecarcinom i huden eller carcinom in situ i livmoderhalsen, brystet eller blæren; patienter med tidligere maligniteter skal være sygdomsfrie i >= fem år
• Patienter skal have en Mini Mental State Exam-score på >= 15

Ekskluderingskriterier:

• Patienter med alvorlig samtidig infektion eller medicinsk sygdom, som ville bringe patientens evne til at modtage den behandling, der er skitseret i denne protokol med rimelig sikkerhed, i fare, er ikke berettigede
• Patienter med tidligere behandling med gamma-sekretasehæmmere er ikke egnede
• Patienter får muligvis ikke andre undersøgelsesmidler
• Patienter med en anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som RO4929097 eller andre midler anvendt i undersøgelsen, er ikke kvalificerede
• Patienter med malabsorptionssyndrom eller anden tilstand, der ville interferere med intestinal absorption, er ikke kvalificerede; patienter skal kunne sluge kapsler
• Patienter med følgende kardiovaskulære abnormiteter er ikke kvalificerede: baseline QTcF > 450 msek (mand) eller QTcF > 470 msek (kvinde)
• Patienter med behov for antiarytmika eller anden medicin, der vides at forlænge QTc, er ikke kvalificerede
• Patienter med en anamnese med at være serologisk positive for hepatitis B eller C, eller som har en historie med cirrhose, er ikke berettigede
• Patienter med en anamnese med ukontrolleret hypocalcæmi, hypomagnesæmi, hyponatriæmi eller hypokaliæmi defineret som mindre end den nedre grænse for normal for institutionen, på trods af tilstrækkelig elektrolyttilskud, er udelukket fra denne undersøgelse
• Patienter med ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, en historie med torsades de pointes eller andre væsentlige hjertearytmier bortset fra kronisk stabil atrieflimren eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer som ville begrænse overholdelse af studiekrav, er ikke berettigede
• Gravide kvinder eller dem, der ammer, er ikke berettigede
• Human immundefekt virus (HIV)-positive patienter i antiretroviral kombinationsbehandling er ikke kvalificerede
• Patienter, der ikke er kommet sig til < Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad 2 toksicitet relateret til tidligere behandling, er ikke kvalificerede til at deltage i denne undersøgelse