Gamma-Secretase/Notch Signaling Pathway Inhibitor RO4929097 bei der Behandlung von Patienten mit rezidivierendem oder progressivem Glioblastom

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen ein histologisch nachgewiesenes Glioblastom haben, das nach Strahlentherapie +/- Chemotherapie fortschreitend oder rezidivierend ist
• Die Patienten müssen innerhalb von zwei Wochen nach Beginn der Behandlung ein messbares kontrastverstärkendes progressives oder rezidivierendes Glioblastom durch Magnetresonanztomographie (MRT) aufweisen; Der Patient muss in der Lage sein, MRTs zu tolerieren

• NUR PATIENTEN DER GRUPPE B: Patienten müssen gemäß den folgenden Kriterien für eine chirurgische Resektion geeignet sein:

  • Erwartung, dass der Chirurg >= 50 % des Gd-anreichernden Tumors mit geringem Risiko einer neurologischen Schädigung resezieren kann
  • Fehlen hämatologischer, kardialer oder anderer medizinischer Kontraindikationen für eine Operation
  • Die Operation muss von Montag bis Donnerstag stattfinden, mit Ausnahme von Patienten, die in der Cleveland Clinic/Universitätskrankenhäusern behandelt werden: Diese Patienten können von Montag bis Freitag operiert werden
  • Die Patienten müssen eine Tumorgröße >= 2,5 cm im Durchmesser in zwei senkrechten Ebenen haben, um korrelative Studien zu ermöglichen
  • In Paraffin eingebettetes Gewebe muss von der ersten chirurgischen Resektion zum Zeitpunkt der Diagnose verfügbar sein (vor jeder Behandlung)
• Die Patienten können eine unbegrenzte Anzahl von vorherigen Therapieschemata haben, aber keine vorherigen Gamma-Sekretase-Inhibitoren

• Die Patienten müssen sich von der schweren Toxizität der vorherigen Therapie erholt haben; Die folgenden Intervalle von früheren Behandlungen sind erforderlich, um förderfähig zu sein:

  • 3 Monate nach Abschluss der Bestrahlung
  • 6 Wochen nach einer Nitrosoharnstoff-Chemotherapie
  • 3 Wochen nach einer Nicht-Nitrosoharnstoff-Chemotherapie
  • 4 Wochen von allen in der Erprobung befindlichen (nicht von der Food and Drug Administration [FDA] zugelassenen) Wirkstoffen
  • 2 Wochen nach Verabreichung eines nicht zytotoxischen, von der FDA zugelassenen Wirkstoffs (z. B. niedermolekulare zielgerichtete Therapie, Thalidomid, Bevacizumab usw.)
• Die Patienten dürfen kein enzyminduzierendes Antiepileptikum (EIAED) einnehmen; Bei vorheriger EIAED-Behandlung muss der Patient vor der ersten Dosis von RO4929097 mindestens 14 Tage pausieren
• Patienten müssen einen Karnofsky-Leistungsstatus >= 60 % haben (d. h. der Patient muss in der Lage sein, mit gelegentlicher Hilfe von anderen für sich selbst zu sorgen)
• Hämoglobin >= 9 g/dl
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/μl
• Blutplättchen >= 100.000/μl
• Gesamtbilirubin =< institutionelle Obergrenze des Normalwertes
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 4,0 x institutionelle Obergrenze des Normalwertes
• Kreatinin innerhalb der institutionellen Obergrenze des normalen OR
• Kreatinin-Clearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 für Patienten mit Kreatininwerten über dem institutionellen Normalwert
• Elektrolyte - Calcium, Chlorid, Magnesium, Kalium, Phosphor, Natrium innerhalb der institutionellen normalen Grenzen
• Patienten müssen in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben

• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen zwei Formen der Empfängnisverhütung anwenden (d. h. Barriereverhütung und eine andere Verhütungsmethode), beginnend vor Studieneintritt, für die Dauer der Studienteilnahme und für mindestens 12 Monate nach der Behandlung; Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, und für 12 Monate nach Studienteilnahme, sollte die Patientin den behandelnden Arzt unverzüglich informieren

  • SCHWANGERSCHAFTSTEST: Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 10-14 Tagen vor Beginn der Behandlung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest (mit einer Empfindlichkeit von mindestens 25 mIU/ml) haben und einer Wiederholung des Tests innerhalb von 24 Stunden zustimmen vor der ersten Dosis von RO4929097 (Serum oder Urin); ein Schwangerschaftstest (Serum oder Urin) wird auch alle 4 Wochen (innerhalb von 24 Stunden vor Beginn jedes Zyklus) durchgeführt, wenn ihre Menstruationszyklen regelmäßig sind, oder alle 2 Wochen, wenn ihre Zyklen während der Studie unregelmäßig sind; ein positiver Urintest muss durch einen Serumschwangerschaftstest bestätigt werden; Vor der Abgabe von RO4929097 muss der Prüfarzt die Anwendung von zwei Verhütungsmethoden durch die Patientin, die Daten des negativen Schwangerschaftstests und das Verständnis der Patientin für das Potenzial von RO4929097, schwere oder lebensbedrohliche Geburtsfehler zu verursachen, bestätigen und dokumentieren

  • Patientinnen im gebärfähigen Alter sind wie folgt definiert:

    • Patienten mit regelmäßiger Menstruation
    • Patienten nach der Menarche mit Amenorrhoe, unregelmäßigen Zyklen oder mit einer Verhütungsmethode, die eine Abbruchblutung ausschließt
    • Frauen, die eine Tubenligatur hatten

  • Weibliche Patienten können aus folgenden Gründen als NICHT gebärfähig angesehen werden:

    • Die Patientin hat sich einer totalen abdominalen Hysterektomie mit bilateraler Salpingo-Oophorektomie oder bilateraler Oophorektomie unterzogen
    • Es wurde medizinisch bestätigt, dass die Patientin seit 24 aufeinanderfolgenden Monaten in der Menopause ist (keine Menstruation).
• Die Patientinnen stillen möglicherweise nicht
• Die Patienten dürfen keine gleichzeitige maligne Erkrankung haben, mit Ausnahme eines kurativ behandelten Basal- oder Plattenepithelkarzinoms der Haut oder eines Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, der Brust oder der Blase; Patienten mit früheren malignen Erkrankungen müssen >= fünf Jahre krankheitsfrei sein
• Die Patienten müssen einen Mini Mental State Exam Score von >= 15 haben

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit gleichzeitig schwerwiegenden Infektionen oder medizinischen Erkrankungen, die die Fähigkeit des Patienten gefährden würden, die in diesem Protokoll beschriebene Behandlung mit angemessener Sicherheit zu erhalten, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten mit vorheriger Behandlung mit Gamma-Sekretase-Hemmern sind nicht geeignet
• Die Patienten erhalten möglicherweise keine anderen Prüfsubstanzen
• Patienten mit allergischen Reaktionen in der Vorgeschichte, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie RO4929097 oder andere in der Studie verwendete Wirkstoffe zurückzuführen sind, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten mit Malabsorptionssyndrom oder anderen Erkrankungen, die die intestinale Resorption beeinträchtigen würden, sind nicht geeignet; Patienten müssen in der Lage sein, Kapseln zu schlucken
• Patienten mit den folgenden kardiovaskulären Anomalien sind nicht geeignet: Ausgangs-QTcF > 450 ms (männlich) oder QTcF > 470 ms (weiblich)
• Patienten, die Antiarrhythmika oder andere Medikamente benötigen, von denen bekannt ist, dass sie QTc verlängern, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten mit einer serologisch positiven Vorgeschichte für Hepatitis B oder C oder mit einer Zirrhose in der Vorgeschichte sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten mit einer Vorgeschichte von unkontrollierter Hypokalzämie, Hypomagnesiämie, Hyponatriämie oder Hypokaliämie, die trotz adäquater Elektrolytergänzung als niedriger als die Untergrenze des Normalwerts für die Einrichtung definiert sind, sind von dieser Studie ausgeschlossen
• Patienten mit unkontrollierter interkurrenter Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, eine Vorgeschichte von Torsades de Pointes oder anderen signifikanten Herzrhythmusstörungen außer chronischem stabilem Vorhofflimmern oder psychiatrischen Erkrankungen/sozialen Situationen die die Einhaltung der Studienvoraussetzungen einschränken würden, sind nicht förderfähig
• Schwangere oder stillende Frauen sind von der Teilnahme ausgeschlossen
• Humanes Immundefizienz-Virus (HIV)-positive Patienten unter antiretroviraler Kombinationstherapie sind nicht geeignet
• Patienten, die sich nicht von Toxizitäten < Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grad 2 im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie erholt haben, sind nicht zur Teilnahme an dieser Studie berechtigt