Γ-分泌酶/Notch 信号通路抑制剂 RO4929097 治疗复发性或进展性胶质母细胞瘤患者

纳入标准：

• 患者必须患有经组织学证实的胶质母细胞瘤，该胶质母细胞瘤在放疗 +/- 化疗后进展或复发
• 患者必须在开始治疗后的两周内通过磁共振成像 (MRI) 成像具有可测量的对比增强进展性或复发性胶质母细胞瘤；患者必须能够耐受 MRI

• 仅限 B 组患者：患者必须符合以下标准才能进行手术切除：

  • 期望外科医生可以切除 >= 50% 的 Gd 增强肿瘤，且诱发神经损伤的风险较低
  • 没有血液学、心脏或其他医学上的手术禁忌症
  • 手术必须在周一至周四进行，但在克利夫兰诊所/大学医院接受治疗的患者除外：这些患者可以在周一至周五进行手术
  • 患者在两个垂直平面上的肿瘤大小必须 >= 2.5 cm 才能进行相关研究
  • 石蜡包埋组织必须在诊断时（在任何治疗之前）从最初的手术切除中获得
• 患者可能有无限数量的先前治疗方案，但没有先前的 γ 分泌酶抑制剂

• 患者必须已从先前治疗的严重毒性中恢复；之前治疗的以下间隔必须符合条件：

  • 放疗完成后3个月
  • 亚硝基脲化疗后 6 周
  • 非亚硝基脲化疗后 3 周
  • 从任何研究（非食品和药物管理局 [FDA] 批准的）药物开始 4 周
  • 从使用 FDA 批准的非细胞毒性药物（例如，小分子靶向治疗、沙利度胺、贝伐珠单抗等）起 2 周
• 患者可能未服用酶诱导抗癫痫药 (EIAED)；如果之前服用过 EIAED，患者必须在第一次服用 RO4929097 之前至少停药 14 天
• 患者的 Karnofsky 表现状态必须 >= 60%（即患者必须能够在偶尔得到他人帮助的情况下照顾自己）
• 血红蛋白 >= 9 克/分升
• 中性粒细胞绝对计数 >= 1,500/mcL
• 血小板 >= 100,000/mcL
• 总胆红素 =< 机构正常上限
• 天冬氨酸氨基转移酶 (AST)（血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）/丙氨酸氨基转移酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 4.0 x 机构正常上限
• 肌酐在正常 OR 机构上限内
• 肌酐清除率 >= 60 mL/min/1.73 m^2 对于肌酐水平高于机构正常值的患者
• 电解质 - 钙、氯、镁、钾、磷、钠在机构正常范围内
• 患者必须能够提供书面知情同意书

• 有生育能力的女性和男性必须使用两种避孕方式（即屏障避孕和另一种避孕方法），从进入研究之前开始，在参与研究期间，以及治疗后至少 12 个月内；如果女性在她或她的伴侣参与本研究期间怀孕或怀疑自己怀孕，以及在参与研究后的 12 个月内，患者应立即通知主治医生

  • 妊娠试验：育龄妇女需要在治疗开始前 10-14 天内进行血清妊娠试验阴性（灵敏度至少为 25 mIU/mL），并且需要同意在 24 小时内重复进行试验在第一次服用 RO4929097（血清或尿液）之前；如果他们的月经周期有规律，或者如果他们在研究期间的周期不规律，则每 4 周（在每个周期开始前 24 小时内）也将进行一次妊娠试验（血清或尿液）；必须通过血清妊娠试验确认尿检呈阳性；在分配 RO4929097 之前，研究者必须确认并记录患者使用两种避孕方法、妊娠试验阴性的日期，并确认患者了解 RO4929097 可能导致严重或危及生命的出生缺陷

  • 有生育能力的女性患者定义如下：

    • 月经正常的患者
    • 月经初潮后闭经、周期不规则或使用排除撤退性出血的避孕方法的患者
    • 接受过输卵管结扎术的女性

  • 由于以下原因，女性患者可能被认为不具有生育能力：

    • 患者已接受全腹式子宫切除术双侧输卵管卵巢切除术或双侧卵巢切除术
    • 患者经医学证实连续24个月绝经（无月经）
• 患者可能没有母乳喂养
• 除了已治愈的皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌或宫颈、乳房或膀胱原位癌外，患者必须没有并发恶性肿瘤；既往患有恶性肿瘤的患者必须在 >= 五年内无病
• 患者的简易精神状态检查分数必须 >= 15

排除标准：

• 患有严重并发感染或内科疾病的患者不符合资格，这会危及患者在合理安全的情况下接受本方案中概述的治疗的能力
• 既往接受过 γ-分泌酶抑制剂治疗的患者不符合资格
• 患者可能没有接受任何其他研究药物
• 因与 RO4929097 或研究中使用的其他药物具有相似化学或生物成分的化合物而有过敏反应史的患者不符合资格
• 患有吸收不良综合征或其他会干扰肠道吸收的病症的患者不符合资格；患者必须能够吞咽胶囊
• 具有以下心血管异常的患者不符合资格：基线 QTcF > 450 毫秒（男性）或 QTcF > 470 毫秒（女性）
• 需要抗心律失常药或其他已知可延长 QTc 的药物的患者不符合资格
• 有乙型或丙型肝炎血清学阳性病史或有肝硬化病史的患者不符合资格
• 尽管补充了足够的电解质，但有不受控制的低钙血症、低镁血症、低钠血症或低钾血症定义为低于机构正常下限的病史的患者被排除在本研究之外
• 患有不受控制的并发疾病的患者，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、尖端扭转型室性心动过速病史或除慢性稳定性心房颤动以外的其他严重心律失常，或精神疾病/社会状况这会限制遵守研究要求，是不合格的
• 孕妇或哺乳期妇女不符合资格
• 接受联合抗逆转录病毒治疗的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阳性患者不符合资格
• 尚未恢复至 <不良事件通用术语标准 (CTCAE) 与先前治疗相关的 2 级毒性的患者没有资格参加本研究