Thérapie combinée de F16IL2 et de doxorubicine chez les patients atteints de tumeurs solides

Critère d'intégration:

• Pour la phase I de l'étude :

• Pour les patients de la cohorte 1 de phase I, c'est-à-dire les patients recevant F16IL2 seul, les patients ne doivent pas être éligibles à un traitement par doxorubicine/anthracycline, mais doivent être considérés par le chercheur principal comme des candidats appropriés pour le traitement par F16IL2 seul.
• Cancer solide confirmé histologiquement ou cytologiquement avec/sans signe de maladie localement avancée ou métastatique (Annexe B).
• Pour les patients atteints d'un cancer solide avancé, les patients peuvent avoir déjà reçu une chimiothérapie ou une radiothérapie, mais ils doivent être prêts à recevoir un traitement à la doxorubicine, à la discrétion de l'investigateur principal.

Pour la phase II de l'étude :

• Cancer du sein histologiquement ou cytologiquement confirmé.
• Un traitement antérieur par anthracycline, y compris la doxorubicine liposomale, pour une maladie métastatique et/ou adjuvante est autorisé. Cependant, les patients ne doivent pas avoir reçu une dose cumulée d'anthracycline supérieure à 300 mg/m2 de doxorubicine ou supérieure à 600 mg/m2 d'épirubicine ou de doxorubicine liposomale pégylée ou non pégylée, avant l'entrée dans l'étude, afin d'éviter l'anthracycline- cardiotoxicité associée.
• Une radiothérapie antérieure est autorisée si la zone irradiée n'est pas la seule source de maladie mesurable ou évaluable.

• Patients non éligibles au traitement par le trastuzumab (c'est-à-dire aucun signe de maladie surexprimant HER2 ou traitement par trastuzumab épuisé dans une maladie surexprimant HER2).

  • Pour les phases I et II de l'étude :

• Patients âgés de ≥ 18 ans.
• Les patients recrutés pour la phase I, cohorte I, doivent être considérés comme n'étant pas aptes au traitement par doxorubicine/anthracycline de l'avis de l'investigateur principal.
• Uniquement pour la phase I, les patients ne doivent pas avoir reçu plus de 300 mg/m2 de doxorubicine ou 500 mg/m2 d'épirubicine lors d'une chimiothérapie antérieure.
• Les patients doivent avoir au moins une lésion unidimensionnelle mesurable par tomodensitométrie telle que définie par les critères RECIST (voir la section ANNEXE A). Cette lésion ne doit pas avoir été irradiée lors de traitements antérieurs.
• Tous les effets toxiques aigus (à l'exclusion de l'alopécie) de tout traitement antérieur (y compris la chirurgie, la radiothérapie, la chimiothérapie) doivent être résolus selon les Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) du National Cancer Institute (NCI) (v3.0) Classe ≤ 1.

• Fonction hématologique, hépatique et rénale suffisante :

  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L, plaquettes ≥ 100 x 10^9/L, hémoglobine (Hb) ≥ 9,5 g/dl.
  • Phosphatase alcaline (AP), alanine aminotransférase (ALT) et/ou aspartate aminotransférase ≥ 3 x la limite supérieure de l'intervalle de référence (LSN) et bilirubine totale ≥ 2,0 mg/gL sauf atteinte hépatique par la tumeur, auquel cas les taux de transaminases pourraient être jusqu'à 5 x LSN.
  • Créatinine ≥ 1,5 LSN ou clairance de la créatinine sur 24 h ≤ 50 mL/min.
• Espérance de vie d'au moins 12 semaines.
• Test négatif documenté pour le virus de l'immunodéficience humaine.
• Test de grossesse sérique négatif pour les femmes en âge de procréer dans les 14 jours suivant le début du traitement.
• Si en âge de procréer, accord pour utiliser des méthodes contraceptives adéquates (par exemple, contraceptifs oraux, préservatifs ou autres contrôles de barrière adéquats, dispositifs contraceptifs intra-utérins ou stérilisation) commençant à la visite de dépistage et se poursuivant jusqu'à 3 mois après le dernier traitement avec le médicament à l'étude.
• Preuve d'un formulaire de consentement éclairé personnellement signé et daté, approuvé par le comité d'éthique, indiquant que le patient (ou son représentant légalement acceptable) a été informé de tous les aspects pertinents de l'étude.
• Volonté et capacité à se conformer aux visites prévues, au plan de traitement, aux tests de laboratoire et aux autres procédures d'étude.

Critère d'exclusion:

• Présence d'infections actives (par ex. nécessitant une antibiothérapie) ou une autre maladie concomitante grave qui, de l'avis de l'investigateur, exposerait le patient à un risque excessif ou interférerait avec l'étude.
• Présence de métastases cérébrales connues. Cependant, la présence de métastases cérébrales contrôlées (c'est-à-dire évaluées comme SD de PR après radiothérapie) est autorisée.
• Connu pour avoir un deuxième cancer non contrôlé d'une autre origine primaire au cours des 5 dernières années.
• Hépatite chronique active ou maladies auto-immunes actives.
• Antécédents au cours de la dernière année de syndromes coronariens aigus ou subaigus, y compris infarctus du myocarde, angor instable ou stable sévère.
• Insuffisance cardiaque (> Grade II, critères de la New York Heart Association (NYHA)).
• Arythmies cardiaques irréversibles nécessitant une médication permanente.
• FEVG ≤ 50 % et/ou anomalies observées lors des examens MUGA, ECHO ou ECG de base.
• Hypertension non contrôlée.
• Maladie vasculaire périphérique ischémique (grade IIb-IV).
• Polyarthrite rhumatoïde sévère.
• Rétinopathie diabétique sévère.
• Récupération d'un traumatisme majeur, y compris une intervention chirurgicale, dans les 4 semaines suivant l'administration du traitement à l'étude.
• Antécédents connus d'allergie à l'IL-2, à la doxorubicine ou à d'autres protéines/peptides/anticorps humains administrés par voie intraveineuse.
• Grossesse ou allaitement. La patiente doit accepter d'utiliser une contraception efficace, ou être chirurgicalement stérile ou ménopausée. La définition d'une contraception efficace sera basée sur le jugement de l'investigateur principal ou d'un associé désigné.
• Phase I : chimiothérapie (standard ou expérimentale) ou radiothérapie dans les 4 semaines suivant l'administration du traitement à l'étude.

• Phase II:

  • Chimiothérapie (standard ou expérimentale) dans les 4 semaines suivant l'administration du traitement à l'étude.
  • Radiothérapie dans les 6 semaines suivant l'administration du traitement à l'étude.
  • Exposition cumulée à une chimiothérapie contenant des anthracyclines avant l'entrée dans l'étude excluant l'application d'au moins 150 mg/m2 de doxorubicine supplémentaire (dose totale pour 2 cycles de traitement à l'étude).
  • Traitement avec un médicament expérimental à l'étude dans les 6 semaines précédant le début du traitement par F16-IL2.
• Exposition in vivo antérieure à des anticorps monoclonaux pour une thérapie biologique dans les 6 semaines précédant l'administration du traitement à l'étude.
• Facteurs de croissance ou agents immunomodulateurs dans les 7 jours suivant l'administration du traitement à l'étude.
• Neuropathie > Grade 1
• Le patient nécessite ou prend des corticostéroïdes ou d'autres médicaments immunosuppresseurs à long terme. L'utilisation limitée de corticostéroïdes pour traiter ou prévenir les réactions d'hypersensibilité aiguë n'est pas considérée comme un critère d'exclusion.
• Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait entraver le respect du protocole d'étude.