Terapia combinada de F16IL2 y doxorrubicina en pacientes con tumores sólidos

Criterios de inclusión:

• Para la Fase I del estudio:

• Para los pacientes de la fase I de la cohorte 1, es decir, aquellos pacientes que reciben F16IL2 solo, los pacientes no deben ser aptos para el tratamiento con doxorrubicina/antraciclina, pero el investigador principal debe considerarlos candidatos adecuados para el tratamiento con F16IL2 solo.
• Cáncer sólido confirmado histológica o citológicamente con/sin evidencia de enfermedad metastásica o localmente avanzada (Apéndice B).
• Para los pacientes con cáncer sólido avanzado, los pacientes pueden haber recibido quimioterapia o radioterapia previa, pero deben ser aptos para el tratamiento con doxorrubicina según el criterio del investigador principal.

Para la Fase II del estudio:

• Cáncer de mama confirmado histológica o citológicamente.
• Se permite el tratamiento previo con antraciclinas, incluida la doxorrubicina liposomal, para la enfermedad metastásica y/o adyuvante. Sin embargo, los pacientes no deben haber recibido una dosis de antraciclina acumulada de más de 300 mg/m2 de doxorrubicina o de más de 600 mg/m2 de epirrubicina o doxorrubicina liposomal pegilada o no pegilada, antes del ingreso al estudio, para evitar la antraciclina- cardiotoxicidad asociada.
• Se permite la radioterapia previa, si el área irradiada no es la única fuente de enfermedad medible o evaluable.

• Pacientes no aptos para la terapia con trastuzumab (es decir, sin evidencia de enfermedad con sobreexpresión de HER2, o terapia con trastuzumab agotada en la enfermedad con sobreexpresión de HER2).

  • Para la fase I y II del estudio:

• Pacientes de ≥18 años.
• Los pacientes reclutados para la fase I, cohorte I, deben considerarse no aptos para el tratamiento con doxorrubicina/antraciclina según la opinión del investigador principal.
• Solo para la fase I, los pacientes no deben haber recibido más de 300 mg/m2 de doxorrubicina o 500 mg/m2 de epirrubicina en quimioterapia previa.
• Los pacientes deben tener al menos una lesión medible unidimensionalmente por tomografía computarizada según lo definido por los criterios RECIST (ver Sección APÉNDICE A). Esta lesión no debe haber sido irradiada durante tratamientos previos.
• Todos los efectos tóxicos agudos (excluyendo la alopecia) de cualquier terapia previa (incluyendo cirugía, radioterapia, quimioterapia) deben haberse resuelto según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) (v3.0) Grado ≤ 1.

• Función hematológica, hepática y renal suficiente:

  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 10^9/L, plaquetas ≥ 100 x 10^9/L, hemoglobina (Hb) ≥ 9,5 g/dl.
  • Fosfatasa alcalina (AP), alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa ≥ 3 veces el límite superior del rango de referencia (ULN) y bilirrubina total ≥ 2,0 mg/gL a menos que el tumor afecte al hígado, en cuyo caso los niveles de transaminasas podrían ser hasta 5 x LSN.
  • Creatinina ≥ 1,5 LSN o aclaramiento de creatinina en 24 h ≤ 50 ml/min.
• Esperanza de vida de al menos 12 semanas.
• Prueba negativa documentada para el virus de la inmunodeficiencia humana.
• Prueba de embarazo en suero negativa para mujeres en edad fértil dentro de los 14 días posteriores al inicio del tratamiento.
• Si está en edad fértil, acuerdo para usar métodos anticonceptivos adecuados (por ejemplo, anticonceptivos orales, condones u otros controles de barrera adecuados, dispositivos anticonceptivos intrauterinos o esterilización) comenzando en la visita de selección y continuando hasta 3 meses después del último tratamiento con el fármaco del estudio.
• Evidencia de un formulario de consentimiento informado aprobado por el Comité de Ética personalmente firmado y fechado que indique que el paciente (o representante legalmente aceptable) ha sido informado de todos los aspectos pertinentes del estudio.
• Voluntad y capacidad para cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos del estudio.

Criterio de exclusión:

• Presencia de infecciones activas (p. que requieren terapia con antibióticos) u otra enfermedad grave concurrente que, en opinión del investigador, pondría al paciente en un riesgo indebido o interferiría con el estudio.
• Presencia de metástasis cerebrales conocidas. Sin embargo, se permite la presencia de metástasis cerebrales controladas (es decir, evaluadas como SD de PR después de la radioterapia).
• Se sabe que tiene un segundo cáncer no controlado de otro origen primario en los últimos 5 años.
• Hepatitis crónica activa o enfermedades autoinmunes activas.
• Antecedentes en el último año de síndromes coronarios agudos o subagudos, incluidos infarto de miocardio, angina de pecho inestable o estable grave.
• Insuficiencia cardíaca (> grado II, criterios de la New York Heart Association (NYHA)).
• Arritmias cardíacas irreversibles que requieren medicación permanente.
• FEVI ≤ 50 % y/o anomalías observadas durante las investigaciones iniciales de MUGA, ECHO o ECG.
• Hipertensión no controlada.
• Enfermedad vascular periférica isquémica (Grado IIb-IV).
• Artritis reumatoide severa.
• Retinopatía diabética severa.
• Recuperación de un trauma mayor, incluida la cirugía, dentro de las 4 semanas posteriores a la administración del tratamiento del estudio.
• Antecedentes conocidos de alergia a IL-2, doxorrubicina u otras proteínas/péptidos/anticuerpos humanos administrados por vía intravenosa.
• Embarazo o lactancia. La paciente debe estar de acuerdo en usar métodos anticonceptivos efectivos, o ser quirúrgicamente estéril o posmenopáusica. La definición de anticoncepción eficaz se basará en el juicio del investigador principal o de un asociado designado.
• Fase I: Quimioterapia (estándar o experimental) o radioterapia dentro de las 4 semanas posteriores a la administración del tratamiento del estudio.

• Fase II:

  • Quimioterapia (estándar o experimental) dentro de las 4 semanas posteriores a la administración del tratamiento del estudio.
  • Radioterapia dentro de las 6 semanas posteriores a la administración del tratamiento del estudio.
  • Exposición acumulada a quimioterapia que contiene antraciclinas antes del ingreso al estudio que impida la aplicación de al menos 150 mg/m2 adicionales de doxorrubicina (dosis total para 2 ciclos de terapia del estudio).
  • Tratamiento con un fármaco del estudio en investigación dentro de las 6 semanas anteriores al inicio del tratamiento con F16-IL2.
• Exposición in vivo previa a anticuerpos monoclonales para terapia biológica en las 6 semanas previas a la administración del tratamiento del estudio.
• Factores de crecimiento o agentes inmunomoduladores dentro de los 7 días posteriores a la administración del tratamiento del estudio.
• Neuropatía > Grado 1
• El paciente requiere o está tomando corticosteroides u otros medicamentos inmunosupresores a largo plazo. El uso limitado de corticosteroides para tratar o prevenir las reacciones de hipersensibilidad aguda no se considera un criterio de exclusión.
• Cualquier condición que a juicio del investigador pudiera dificultar el cumplimiento del protocolo del estudio.