Kombinationstherapie von F16IL2 und Doxorubicin bei Patienten mit soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

• Für Phase I der Studie:

• Patienten der Phase-I-Kohorte 1, d. h. Patienten, die F16IL2 allein erhalten, dürfen nicht für eine Therapie mit Doxorubicin/Anthracyclin geeignet sein, müssen aber vom Hauptprüfarzt als geeignete Kandidaten für eine alleinige F16IL2-Therapie betrachtet werden.
• Histologisch oder zytologisch bestätigter solider Krebs mit/ohne Anzeichen einer lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Erkrankung (Anhang B).
• Bei Patienten mit fortgeschrittenem solidem Krebs können die Patienten zuvor eine Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten haben, sie müssen jedoch nach Ermessen des Hauptprüfarztes für eine Behandlung mit Doxorubicin geeignet sein.

Für Phase II der Studie:

• Histologisch oder zytologisch bestätigter Brustkrebs.
• Eine frühere Anthrazyklintherapie, einschließlich liposomalem Doxorubicin, bei metastasierter und/oder adjuvanter Erkrankung ist zulässig. Allerdings dürfen die Patienten vor Studieneintritt keine kumulative Anthrazyklin-Dosis von mehr als 300 mg/m2 Doxorubicin oder von mehr als 600 mg/m2 Epirubicin oder pegyliertem oder nicht-pegyliertem liposomalem Doxorubicin erhalten haben, um Anthrazyklin- assoziierte Kardiotoxizität.
• Eine vorangegangene Strahlentherapie ist zulässig, wenn das bestrahlte Areal nicht die einzige Quelle einer mess- oder bewertbaren Erkrankung ist.

• Patienten, die für eine Trastuzumab-Therapie nicht geeignet sind (d. h. kein Hinweis auf eine HER2-überexprimierende Erkrankung oder Trastuzumab-Therapie bei HER2-überexprimierender Erkrankung erschöpft).

  • Für Phase I und II der Studie:

• Patienten im Alter von ≥ 18 Jahren.
• Patienten, die für Phase I, Kohorte I rekrutiert wurden, müssen nach Meinung des Hauptprüfarztes als nicht geeignet für eine Doxorubicin/Anthracyclin-Therapie betrachtet werden.
• Nur für Phase I dürfen die Patienten in einer vorangegangenen Chemotherapie nicht mehr als 300 mg/m2 Doxorubicin oder 500 mg/m2 Epirubicin erhalten haben.
• Die Patienten müssen mindestens eine unidimensional messbare Läsion durch Computertomographie gemäß den RECIST-Kriterien aufweisen (siehe Abschnitt ANHANG A). Diese Läsion darf während vorheriger Behandlungen nicht bestrahlt worden sein.
• Alle akuten toxischen Wirkungen (außer Alopezie) einer vorherigen Therapie (einschließlich Operation, Strahlentherapie, Chemotherapie) müssen den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (v3.0) des National Cancer Institute (NCI) entsprechen. Klasse ≤ 1.

• Ausreichende hämatologische, Leber- und Nierenfunktion:

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/l, Blutplättchen ≥ 100 x 10^9/l, Hämoglobin (Hb) ≥ 9,5 g/dl.
  • Alkalische Phosphatase (AP), Alanin-Aminotransferase (ALT) und/oder Aspartat-Aminotransferase ≥ 3 x Obergrenze des Referenzbereichs (ULN) und Gesamtbilirubin ≥ 2,0 mg/gL, es sei denn, der Tumor befällt die Leber, in diesem Fall könnten die Transaminasenspiegel abfallen bis zu 5 x ULN.
  • Kreatinin ≥ 1,5 ULN oder 24 h Kreatinin-Clearance ≤ 50 ml/min.
• Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen.
• Dokumentierter negativer Test auf Human Immunodeficiency Virus.
• Negativer Schwangerschaftstest im Serum bei Frauen im gebärfähigen Alter innerhalb von 14 Tagen nach Beginn der Behandlung.
• Wenn Sie gebärfähig sind, Zustimmung zur Verwendung angemessener Verhütungsmethoden (z. B. orale Kontrazeptiva, Kondome oder andere angemessene Barrierekontrollen, intrauterine Kontrazeptiva oder Sterilisation), beginnend mit dem Screening-Besuch und fortgesetzt bis 3 Monate nach der letzten Behandlung mit dem Studienmedikament.
• Nachweis einer persönlich unterschriebenen und datierten, von der Ethikkommission genehmigten Einverständniserklärung, aus der hervorgeht, dass der Patient (oder rechtlich zulässige Vertreter) über alle relevanten Aspekte der Studie informiert wurde.
• Bereitschaft und Fähigkeit, die geplanten Besuche, den Behandlungsplan, Labortests und andere Studienverfahren einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

• Vorhandensein aktiver Infektionen (z. die eine Antibiotikatherapie benötigen) oder eine andere schwere Begleiterkrankung, die nach Meinung des Prüfarztes den Patienten einem unangemessenen Risiko aussetzen oder die Studie stören würde.
• Vorhandensein bekannter Hirnmetastasen. Das Vorhandensein von kontrollierten Hirnmetastasen (d. h. bewertet als SD von PR nach Strahlentherapie) ist jedoch zulässig.
• Es ist bekannt, dass innerhalb der letzten 5 Jahre ein zweiter unkontrollierter Krebs anderer primärer Ursache aufgetreten ist.
• Chronisch aktive Hepatitis oder aktive Autoimmunerkrankungen.
• Vorgeschichte innerhalb des letzten Jahres von akuten oder subakuten Koronarsyndromen, einschließlich Myokardinfarkt, instabiler oder schwerer stabiler Angina pectoris.
• Herzinsuffizienz (> Grad II, Kriterien der New York Heart Association (NYHA)).
• Irreversible Herzrhythmusstörungen, die eine dauerhafte Medikation erfordern.
• LVEF ≤ 50 % und/oder bei Baseline-MUGA-, ECHO- oder EKG-Untersuchungen beobachtete Anomalien.
• Unkontrollierter Bluthochdruck.
• Ischämische periphere Gefäßerkrankung (Grad IIb-IV).
• Schwere rheumatoide Arthritis.
• Schwere diabetische Retinopathie.
• Genesung von einem schweren Trauma einschließlich Operation innerhalb von 4 Wochen nach Verabreichung der Studienbehandlung.
• Bekannte Vorgeschichte einer Allergie gegen IL-2, Doxorubicin oder andere intravenös verabreichte menschliche Proteine/Peptide/Antikörper.
• Schwangerschaft oder Stillzeit. Die Patientin muss einer wirksamen Empfängnisverhütung zustimmen oder chirurgisch steril oder postmenopausal sein. Die Definition einer wirksamen Empfängnisverhütung basiert auf dem Urteil des leitenden Prüfarztes oder eines benannten Mitarbeiters.
• Phase I: Chemotherapie (Standard oder experimentell) oder Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen nach Verabreichung des Studienmedikaments.

• Phase II:

  • Chemotherapie (Standard oder experimentell) innerhalb von 4 Wochen nach Verabreichung des Studienmedikaments.
  • Strahlentherapie innerhalb von 6 Wochen nach Verabreichung des Studienmedikaments.
  • Kumulierte Exposition gegenüber anthrazyklinhaltiger Chemotherapie vor Studieneintritt, die die Anwendung von mindestens zusätzlichen 150 mg/m2 Doxorubicin ausschließt (Gesamtdosis für 2 Zyklen der Studientherapie).
  • Behandlung mit einem Prüfpräparat innerhalb von 6 Wochen vor Beginn der Behandlung mit F16-IL2.
• Frühere In-vivo-Exposition gegenüber monoklonalen Antikörpern zur biologischen Therapie in den 6 Wochen vor Verabreichung der Studienbehandlung.
• Wachstumsfaktoren oder immunmodulatorische Mittel innerhalb von 7 Tagen nach Verabreichung der Studienbehandlung.
• Neuropathie > Grad 1
• Der Patient benötigt oder nimmt langfristig Kortikosteroide oder andere immunsuppressive Medikamente ein. Die begrenzte Anwendung von Kortikosteroiden zur Behandlung oder Vorbeugung akuter Überempfindlichkeitsreaktionen gilt nicht als Ausschlusskriterium.
• Jegliche Bedingungen, die nach Ansicht des Prüfarztes die Einhaltung des Studienprotokolls beeinträchtigen könnten.