Terapia di combinazione di F16IL2 e doxorubicina in pazienti con tumore solido

Criterio di inclusione:

• Per la Fase I dello studio:

• Per i pazienti della coorte 1 di fase I, vale a dire quei pazienti che ricevono solo F16IL2, i pazienti non devono essere suscettibili di terapia con doxorubicina/antraciclina ma devono essere considerati dal ricercatore principale candidati idonei per la sola terapia con F16IL2.
• Cancro solido confermato istologicamente o citologicamente con/senza evidenza di malattia localmente avanzata o metastatica (Appendice B).
• Per i pazienti con carcinoma solido avanzato, i pazienti possono aver ricevuto in precedenza chemioterapia o radioterapia, ma devono essere idonei al trattamento con doxorubicina secondo la discrezione del ricercatore principale.

Per la Fase II dello studio:

• Cancro al seno confermato istologicamente o citologicamente.
• È consentita una precedente terapia con antracicline, inclusa la doxorubicina liposomiale, per la malattia metastatica e/o adiuvante. Tuttavia, i pazienti non devono aver ricevuto una dose cumulativa di antraciclina superiore a 300 mg/m2 di doxorubicina o superiore a 600 mg/m2 di epirubicina o doxorubicina liposomiale pegilata o non pegilata, prima dell'ingresso nello studio, al fine di evitare cardiotossicità associata.
• È consentita una precedente radioterapia, se l'area irradiata non è l'unica fonte di malattia misurabile o valutabile.

• Pazienti non idonei alla terapia con trastuzumab (ovvero nessuna evidenza di malattia con sovraespressione di HER2 o terapia con trastuzumab esaurita nella malattia con sovraespressione di HER2).

  • Per la fase I e II dello studio:

• Pazienti di età ≥18 anni.
• I pazienti reclutati per la Fase I, coorte I, devono essere considerati non idonei alla terapia con doxorubicina/antraciclina secondo il parere del Principal Investigator.
• Solo per la fase I, i pazienti non devono aver ricevuto più di 300 mg/m2 di doxorubicina o 500 mg/m2 di epirubicina in una precedente chemioterapia.
• I pazienti devono avere almeno una lesione unidimensionalmente misurabile mediante tomografia computerizzata come definito dai criteri RECIST (vedere Sezione APPENDICE A). Questa lesione non deve essere stata irradiata durante trattamenti precedenti.
• Tutti gli effetti tossici acuti (esclusa l'alopecia) di qualsiasi terapia precedente (inclusa chirurgia, radioterapia, chemioterapia) devono essersi risolti secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (v3.0) del National Cancer Institute (NCI) Grado ≤ 1.

• Funzionalità ematologica, epatica e renale sufficiente:

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L, piastrine ≥ 100 x 10^9/L, emoglobina (Hb) ≥ 9,5 g/dl.
  • Fosfatasi alcalina (AP), alanina aminotransferasi (ALT) e/o aspartato aminotransferasi ≥ 3 volte il limite superiore dell'intervallo di riferimento (ULN) e bilirubina totale ≥ 2,0 mg/gL a meno che il tumore non coinvolga il fegato, nel qual caso i livelli delle transaminasi potrebbero essere fino a 5 volte l'ULN.
  • Creatinina ≥ 1,5 ULN o clearance della creatinina nelle 24 ore ≤ 50 ml/min.
• Aspettativa di vita di almeno 12 settimane.
• Test negativo documentato per il virus dell'immunodeficienza umana.
• Test di gravidanza su siero negativo per le donne in età fertile entro 14 giorni dall'inizio del trattamento.
• Se in età fertile, acconsentire all'uso di metodi contraccettivi adeguati (ad es. contraccettivi orali, preservativi o altri controlli di barriera adeguati, dispositivi contraccettivi intrauterini o sterilizzazione) a partire dalla visita di screening e continuando fino a 3 mesi dopo l'ultimo trattamento con il farmaco oggetto dello studio.
• Prova di un modulo di consenso informato approvato dal comitato etico, firmato personalmente e datato, che indica che il paziente (o un rappresentante legalmente riconosciuto) è stato informato di tutti gli aspetti pertinenti dello studio.
• Disponibilità e capacità di rispettare le visite programmate, il piano di trattamento, gli esami di laboratorio e le altre procedure dello studio.

Criteri di esclusione:

• Presenza di infezioni attive (es. che richiedono una terapia antibiotica) o altra grave malattia concomitante che, a parere dello sperimentatore, esporrebbe il paziente a un rischio eccessivo o interferirebbe con lo studio.
• Presenza di metastasi cerebrali note. Tuttavia, è consentita la presenza di metastasi cerebrali controllate (vale a dire, valutate come DS di PR dopo radioterapia).
• Noto per avere un secondo cancro non controllato di altra origine primaria negli ultimi 5 anni.
• Epatite cronica attiva o malattie autoimmuni attive.
• Anamnesi nell'ultimo anno di sindromi coronariche acute o subacute tra cui infarto del miocardio, angina pectoris stabile instabile o grave.
• Insufficienza cardiaca (> Grado II, criteri New York Heart Association (NYHA)).
• Aritmie cardiache irreversibili che richiedono farmaci permanenti.
• LVEF ≤ 50% e/o anomalie osservate durante le indagini basali MUGA, ECHO o ECG.
• Ipertensione incontrollata.
• Malattia vascolare periferica ischemica (Grado IIb-IV).
• Grave artrite reumatoide.
• Retinopatia diabetica grave.
• Recupero da traumi maggiori, compreso un intervento chirurgico, entro 4 settimane dalla somministrazione del trattamento in studio.
• Storia nota di allergia a IL-2, doxorubicina o altre proteine/peptidi/anticorpi umani somministrati per via endovenosa.
• Gravidanza o allattamento. La paziente di sesso femminile deve accettare di utilizzare una contraccezione efficace o essere chirurgicamente sterile o in postmenopausa. La definizione di contraccezione efficace si baserà sul giudizio del ricercatore principale o di un collaboratore designato.
• Fase I: chemioterapia (standard o sperimentale) o radioterapia entro 4 settimane dalla somministrazione del trattamento in studio.

• Fase II:

  • Chemioterapia (standard o sperimentale) entro 4 settimane dalla somministrazione del trattamento in studio.
  • Radioterapia entro 6 settimane dalla somministrazione del trattamento in studio.
  • Esposizione cumulativa a chemioterapia contenente antracicline prima dell'ingresso nello studio che preclude l'applicazione di almeno un ulteriore 150 mg/m2 di doxorubicina (dose totale per 2 cicli di terapia in studio).
  • Trattamento con un farmaco in studio sperimentale entro 6 settimane prima dell'inizio del trattamento con F16-IL2.
• Precedente esposizione in vivo ad anticorpi monoclonali per terapia biologica nelle 6 settimane precedenti la somministrazione del trattamento in studio.
• Fattori di crescita o agenti immunomodulatori entro 7 giorni dalla somministrazione del trattamento in studio.
• Neuropatia > Grado 1
• Il paziente richiede o sta assumendo corticosteroidi o altri farmaci immunosoppressori a lungo termine. L'uso limitato di corticosteroidi per trattare o prevenire reazioni di ipersensibilità acuta non è considerato un criterio di esclusione.
• Qualsiasi condizione che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe ostacolare il rispetto del protocollo dello studio.