Normalisation de la glycémie à jeun et incidence de la resténose après angioplastie périphérique (LIMBISCH)

Les principaux objectifs de ce projet sont :

Objectifs Objectifs principaux

Déterminer le rôle de la normoglycémie à jeun obtenue avec une insulinothérapie intensive à long terme (6 mois) dans :

• Réduction de la resténose angiographique (> ou = 50 %) après angioplastie périphérique
• Augmentation du taux de succès clinique primaire lors du suivi défini comme un soulagement continu de la douleur ischémique au repos, une réduction de la sévérité de la claudication avec un succès hémodynamique persistant et/ou une amélioration symptomatique d'au moins une catégorie selon les critères de Rutherford, la guérison de l'ulcération, et absence d'amputation chirurgicale non planifiée ou de pontage
• Définition de l'effet bénéfique de la normoglycémie dans la modulation de l'oxyde nitrique (NO) par l'insuline dans la formation de la néo-intima par son action sur l'inflammation et/ou le remodelage de la matrice Objectifs secondaires
• Déterminer si la normoglycémie à jeun obtenue avec une insulinothérapie intensifiée est capable de réduire ou d'éviter une amputation majeure planifiée ou non, comme la perte d'un membre au-dessus du niveau métatarsien et l'amputation mineure, comme l'amputation transmétatarsienne ou l'ablation de parties plus distales du membre inférieur et/ou la performance d'amputation moins étendue que prévu initialement pendant 6 mois
• Évaluer la réduction des événements cardiovasculaires indésirables majeurs (MACE) définis comme la survenue d'un décès ou la revascularisation répétée du vaisseau cible
• Trouver de nouveaux profils de risque d'indices systématiquement détectables capables de définir les patients les plus à risque de développer une resténose
• Corréler les indices angiographiques et cliniques de resténose avec les profils de risque d'activation/apoptose endothéliale, d'inflammation et de remodelage matriciel
• Définir l'association des variants des gènes candidats et le degré de resténose
• Comprendre l'impact de la normoglycémie à jeun obtenue avec une insulinothérapie intensifiée sur l'isolement des cellules progénitrices endothéliales et l'expression des gènes impliqués dans le processus de réparation vasculaire et dans l'inhibition de l'hyperplasie néointimale

Il s'agit d'un essai clinique randomisé, ouvert, comparant deux régimes d'insulinothérapie (insulinothérapie intensifiée vs soins standard) pour déterminer si la normoglycémie à jeun obtenue avec une insulinothérapie intensifiée est capable de réduire l'incidence de la resténose angiographique 6 mois après l'angioplastie périphérique .

Soixante-dix patients consécutifs atteints de diabète sucré de type 2 et de maladie artérielle périphérique (MAP) définis lors de l'évaluation angiographique et/ou des manifestations cliniques, seront admis dans notre institut pour subir une procédure d'ATP. Après la procédure, les patients appropriés seront sélectionnés pour entrer dans l'étude.

Une semaine après la sortie de l'hôpital après la procédure d'ATP, les patients retourneront à la clinique externe de diabétologie pour être assignés au hasard pour recevoir une insulinothérapie intensive ou des soins standard. Les traitements avant l'étude pourraient être un régime seul, des antidiabétiques oraux ou une prise quotidienne d'insuline et d'antidiabétiques oraux.

Deux groupes seront évalués

• Insulinothérapie intensifiée : trois administrations d'insuline régulière ou d'analogues de l'insuline à courte durée d'action avant les repas associées à l'analogue de l'insuline à longue durée d'action glargine le soir. L'objectif du traitement sera une glycémie à jeun de 5,5 mmol/L (99 mg/dl) et une HbA1c<6,5% à la fin du suivi.
• Soins standards : le traitement consistera en une prise quotidienne d'insuline à action prolongée et d'antidiabétiques oraux pour atteindre un taux d'HbA1c < 7,0 % à la fin du suivi.

Des visites de routine seront programmées après 1, 2, 4 semaines puis à 2, 4 et 6 mois.

Tous les patients seront invités à surveiller leur glycémie chaque matin et à documenter l'hypoglycémie et les profils glycémiques en six points sur 1 jour (avant et 2 h après le petit-déjeuner, le déjeuner et le dîner) avant chaque visite à la clinique.

Dans le bras d'insulinothérapie intensifiée, les patients seront contactés par téléphone chaque semaine pour cibler une glycémie à jeun à 5,5 mmol/L par le biais d'un régime titré.

Le schéma de titration suivant sera suivi, conformément à (48) :

Moyenne des valeurs de FPG autosurveillées Augmentation de la dose d'insuline à action prolongée (UI) >180 mg/dl (>10 mmol/l) 8 140-180 mg/dl (7,8-10 mmol/l) 6 120-140 mg/ dl (6,7-7,8 mmol/l) 4 100-120 mg/dl (5,6-6,7 mmol/l) 2 72-100 mg/dl ( 4,0-5,6 mmol/l) aucun changement <72 mg/dl (<4,0 mmol /l) diminuer 2 Approbation éthique Le protocole est conforme aux directives contenues dans la "Déclaration d'Helsinki 2" et à la législation nationale en vigueur.

Le protocole, le formulaire de consentement éclairé du site et toute autre information écrite fournie aux patients avant toute inscription seront approuvés par le comité d'éthique local et l'investigateur principal prendra la responsabilité de s'assurer que cette procédure sera suivie. Si, au cours de l'étude, il est nécessaire de modifier le formulaire de consentement éclairé, l'investigateur sera chargé de s'assurer que les comités d'éthique locaux examinent et approuvent ces documents modifiés avant d'inclure de nouveaux sujets dans l'étude.

Les inconforts des patients inclus dans les études sont dans tous les cas légers et passagers. Les risques liés à la participation à toutes les études sont limités. Compte tenu des avantages potentiels liés à la prévention de la resténose après angioplastie périphérique chez les patients diabétiques, nous pensons que ces investigations sont justifiées.

L'utilisation de médicaments dans ce projet sera soumise aux réglementations institutionnelles et nationales de sécurité afin d'assurer la sécurité des travailleurs et de prévenir les dommages à l'environnement et à la communauté.

Conception expérimentale Pendant la période d'hospitalisation, avant la procédure, des patients aptes à entrer dans l'étude, des échantillons de sang seront prélevés avant le petit déjeuner pour l'évaluation de la glycémie, de l'insuline sérique et des FFA plasmatiques. Des échantillons seront prélevés pour évaluer les polymorphismes des gènes, l'isolement des cellules progénitrices endothéliales circulantes et pour étudier la voie de signalisation de l'oxyde nitrique médiée par l'insuline.

Au moment de la procédure angiographique et angioplastique, des échantillons de sang seront prélevés dans les districts artériels et veineux fémoraux pour l'évaluation des indices d'activation endothéliale/apoptose, d'inflammation et de remodelage de la matrice. Un échantillon veineux sera prélevé pour l'isolement des cellules progénitrices endothéliales et l'évaluation de l'expression génique.

Après la procédure d'angiographie périphérique et d'angioplastie, en clinique externe, avant la randomisation, tous les patients effectueront un examen physique de base et des prélèvements sanguins pour évaluer à la fois les paramètres métaboliques afin de définir le degré de contrôle de la glycémie et les indices d'activation/apoptose endothéliale, d'inflammation et de remodelage de la matrice et isolation de l'ADN.

Lors de cette visite, les patients seront assignés au hasard à un traitement intensif à l'insuline pendant 6 mois ou à des soins standards pour le contrôle glycémique, ajoutés à leur traitement cardiovasculaire habituel. Un programme alimentaire et d'activité physique similaire sera prévu pour les deux groupes. À 2, 4 et 6 mois, un examen physique et des prélèvements sanguins pour évaluer à la fois les paramètres métaboliques afin de définir le degré de contrôle de la glycémie et les indices d'activation endothéliale/apoptose, d'inflammation et de remodelage matriciel seront répétés. Des échantillons seront prélevés pour évaluer les cellules progénitrices endothéliales circulantes et pour étudier la voie de signalisation de l'oxyde nitrique médiée par l'insuline et sa modulation par la normoglycémie prolongée à jeun strict.

Après 6 mois ou avant en présence de symptômes, ils effectueront un contrôle angiographique et évalués pour la présence de resténose. À ce moment, des échantillons de sang seront prélevés dans les districts artériels et veineux fémoraux pour l'évaluation des indices d'activation endothéliale/apoptose, d'inflammation et de remodelage de la matrice. Un échantillon veineux sera prélevé pour l'isolement des cellules progénitrices endothéliales et l'évaluation de l'expression génique. Pendant la période d'hospitalisation, des échantillons de sang seront prélevés avant le petit-déjeuner pour évaluer la glycémie, l'insuline sérique et les FFA plasmatiques.