Normalización de la glucosa en ayunas y la incidencia de reestenosis después de la angioplastia periférica (LIMBISCH)

Los principales objetivos de este proyecto son:

Objetivos Objetivos primarios

Determinar el papel de la normoglucemia en ayunas lograda con la terapia de insulina intensificada a largo plazo (6 meses) en:

• Reducción de la reestenosis angiográfica (> o = 50%) después de la angioplastia periférica
• Aumento en la tasa de éxito clínico primario en el seguimiento definido como alivio continuo del dolor isquémico en reposo, reducción en la severidad de la claudicación con éxito hemodinámico persistente y/o mejoría sintomática de al menos una categoría según los criterios de Rutherford, curación de la ulceración y ausencia de amputación quirúrgica no planificada o cirugía de derivación
• Definición del efecto beneficioso de la normoglucemia en la modulación del óxido nítrico (NO) mediado por insulina en la formación de neoíntima a través de su acción sobre la inflamación y/o remodelación de la matriz Objetivos secundarios
• Determinar si la normoglucemia en ayunas lograda con la terapia de insulina intensificada es capaz de reducir o evitar la amputación mayor planificada o no planificada como la pérdida de una extremidad por encima del nivel del metatarsiano y la amputación menor, como la amputación transmetatarsiana o la extirpación de partes más distales de la extremidad inferior y/o la realización de amputación menos extensa que la prevista inicialmente durante 6 meses
• Evaluar la reducción de eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE) definidos como la ocurrencia de muerte o revascularización repetida del vaso objetivo
• Encontrar nuevos perfiles de riesgo de índices sistemáticamente detectables capaces de definir a los pacientes con mayor riesgo de desarrollar reestenosis
• Correlacionar los índices angiográficos y clínicos de reestenosis con los perfiles de riesgo de activación/apoptosis endotelial, inflamación y remodelación de la matriz
• Definir la asociación de variantes de genes candidatos y el grado de reestenosis
• Comprender el impacto de la normoglucemia en ayunas lograda con la terapia de insulina intensificada en el aislamiento de células progenitoras endoteliales y la expresión de genes involucrados en el proceso de reparación vascular y en la inhibición de la hiperplasia neointimal

Este es un ensayo clínico aleatorizado, abierto, que compara dos regímenes de terapia con insulina (terapia con insulina intensificada versus atención estándar) para determinar si la normoglucemia en ayunas lograda con la terapia con insulina intensificada puede reducir la incidencia de reestenosis angiográfica a los 6 meses después de la angioplastia periférica. .

Setenta pacientes consecutivos con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad arterial periférica (EAP) definida en la evaluación angiográfica y/o manifestaciones clínicas, serán admitidos en nuestro Instituto para someterse a la ATP. Después del procedimiento, los pacientes aptos serán evaluados para ingresar al estudio.

Una semana después del alta hospitalaria después del procedimiento PTA, los pacientes regresarán a la Clínica de pacientes ambulatorios de diabetología para ser asignados al azar para recibir terapia de insulina intensificada o atención estándar. Los tratamientos previos al estudio podrían ser dieta sola, agentes antidiabéticos orales o insulina y agentes antidiabéticos orales una vez al día.

Se evaluarán dos grupos.

• Tratamiento intensivo con insulina: tres administraciones de insulina regular o análogos de insulina de acción corta antes de las comidas combinadas con un análogo de insulina glargina de acción prolongada por la noche. El objetivo del tratamiento será un nivel de glucosa en sangre en ayunas de 5,5 mmol/L (99 mg/dl) y una HbA1c <6,5 % al final del seguimiento.
• Atención estándar: el tratamiento será insulina de acción prolongada una vez al día y agentes antidiabéticos orales para alcanzar niveles de HbA1c < 7,0 % al final del seguimiento.

Las visitas de rutina se programarán después de 1, 2, 4 semanas y luego a los 2, 4 y 6 meses.

Se pedirá a todos los pacientes que controlen los niveles de glucosa en sangre cada mañana y documenten la hipoglucemia y los perfiles de glucosa de seis puntos de 1 día (antes y 2 horas después del desayuno, el almuerzo y la cena) antes de cada visita a la clínica.

En el brazo de terapia intensificada con insulina, se contactará a los pacientes por teléfono cada semana para alcanzar niveles de glucosa en ayunas de 5,5 mmol/L a través de un régimen titulado.

Se seguirá el siguiente régimen de titulación, de acuerdo con (48):

Media de los valores de GPA autocontrolados Aumento de la dosis de insulina de acción prolongada (UI) >180 mg/dl (>10 mmol/l) 8 140-180 mg/dl (7,8-10 mmol/l) 6 120-140 mg/ dl (6,7-7,8 mmol/l) 4 100-120 mg/dl (5,6-6,7 mmol/l) 2 72-100 mg/dl (4,0-5,6 mmol/l) sin cambios <72 mg/dl (<4,0 mmol/l) /l) disminución 2 Ética Aprobación El protocolo está de acuerdo con las directrices contenidas en la "Declaración de Helsinki 2" y con la legislación nacional vigente.

El comité de ética local aprobará el protocolo, el formulario de consentimiento informado del sitio y cualquier otra información escrita proporcionada a los pacientes antes de cualquier inscripción, y el investigador principal asumirá la responsabilidad de garantizar que se siga este procedimiento. Si, durante el estudio, es necesario modificar el formulario de consentimiento informado, el investigador será responsable de garantizar que los comités de ética locales revisen y aprueben estos documentos modificados antes de ingresar nuevos sujetos al estudio.

Las molestias de los pacientes incluidos en los estudios son en todos los casos leves y temporales. Los riesgos involucrados en la participación en todos los estudios son limitados. Teniendo en cuenta los beneficios potenciales relacionados con la prevención de la reestenosis después de la angioplastia periférica en pacientes diabéticos, creemos que estas investigaciones están justificadas.

La utilización de medicamentos en este proyecto estará sujeta a las Normas Institucionales y Nacionales de Seguridad para garantizar la seguridad de los trabajadores y prevenir daños al medio ambiente y la comunidad.

Diseño experimental Durante el período de hospitalización, antes del procedimiento, de los pacientes aptos para participar en el estudio, se extraerán muestras de sangre antes del desayuno para evaluar la glucosa plasmática, la insulina sérica y los FFA plasmáticos. Se extraerán muestras para evaluar los polimorfismos genéticos, el aislamiento de células progenitoras endoteliales circulantes y para estudiar la vía de señalización del óxido nítrico mediada por insulina.

En el momento del procedimiento angiográfico y angioplástico, se extraerán muestras de sangre de los distritos arteriales y venosos femorales para la evaluación de los índices de activación/apoptosis endotelial, inflamación y remodelación de la matriz. Se tomará una muestra venosa para el aislamiento de células progenitoras endoteliales y la evaluación de la expresión génica.

Después del procedimiento de angiografía periférica y angioplastia, en Consulta Externa, antes de la aleatorización, a todos los pacientes se les realizará un examen físico basal y muestras de sangre para evaluar tanto los parámetros metabólicos para definir el grado de control de la glucosa como los índices de activación/apoptosis endotelial, inflamación y remodelación de matriz y aislamiento de ADN.

En el momento de esta visita, los pacientes serán asignados aleatoriamente a tratamiento intensivo con insulina durante 6 meses oa atención estándar para el control glucémico, además de su tratamiento cardiovascular habitual. Se planificará un programa similar de alimentación y actividad física para ambos grupos. A los 2, 4 y 6 meses se repetirá la exploración física y muestras de sangre para evaluar tanto los parámetros metabólicos para definir el grado de control glucémico como los índices de activación/apoptosis endotelial, inflamación y remodelado de matriz. Se extraerán muestras para evaluar las células progenitoras endoteliales circulantes y para estudiar la vía de señalización del óxido nítrico mediada por insulina y su modulación por la normoglucemia en ayunas estrictas prolongadas.

A los 6 meses o antes ante la presencia de síntomas, se realizará un control angiográfico y se evaluará la presencia de reestenosis. En este momento, se extraerán muestras de sangre de los distritos venosos y arteriales femorales para la evaluación de los índices de activación/apoptosis endotelial, inflamación y remodelación de la matriz. Se tomará una muestra venosa para el aislamiento de células progenitoras endoteliales y la evaluación de la expresión génica. Durante el período de hospitalización, se extraerán muestras de sangre antes del desayuno para evaluar la glucosa plasmática, la insulina sérica y los FFA plasmáticos.