Normalizzazione del glucosio a digiuno e incidenza di restenosi dopo angioplastica periferica (LIMBISCH)

Gli obiettivi principali di questo progetto sono:

Obiettivi Obiettivi primari

Determinare il ruolo della normoglicemia a digiuno ottenuta con terapia insulinica intensificata a lungo termine (6 mesi) in:

• Riduzione della restenosi angiografica (> o=50%) dopo angioplastica periferica
• Aumento del tasso di successo clinico primario al follow-up definito come sollievo continuo del dolore ischemico a riposo, riduzione della gravità della claudicatio con persistente successo emodinamico e/o miglioramento sintomatico di almeno una categoria secondo i criteri di Rutherford, guarigione dell'ulcerazione e libertà dall'amputazione chirurgica non pianificata o dalla chirurgia di bypass
• Definizione dell'effetto benefico della normoglicemia nella modulazione insulino-mediata dell'ossido nitrico (NO) della formazione della neointima attraverso la sua azione sull'infiammazione e/o sul rimodellamento della matrice Obiettivi Secondari
• Per determinare se la normoglicemia a digiuno ottenuta con terapia insulinica intensificata è in grado di ridurre o evitare l'amputazione maggiore pianificata o non pianificata come la perdita dell'arto sopra il livello metatarsale e l'amputazione minore, come l'amputazione transmetatarsale o la rimozione di parti più distali dell'arto inferiore e/o la performance di amputazione meno estesa di quanto inizialmente previsto per 6 mesi
• Per valutare la riduzione dell'evento cardiovascolare avverso maggiore (MACE) definito come l'occorrenza della morte o ripetere la rivascolarizzazione del vaso target
• Trovare nuovi profili di rischio di indici sistematicamente rilevabili in grado di definire i pazienti a più alto rischio di sviluppare restenosi
• Correlare gli indici angiografici e clinici di restenosi con i profili di rischio di attivazione/apoptosi endoteliale, infiammazione e rimodellamento della matrice
• Definire l'associazione delle varianti dei geni candidati e il grado di restenosi
• Comprendere l'impatto della normoglicemia a digiuno ottenuta con l'intensificazione della terapia insulinica sull'isolamento delle cellule progenitrici endoteliali e sull'espressione genica coinvolta nel processo di riparazione vascolare e nell'inibizione dell'iperplasia neointimale

Si tratta di uno studio clinico randomizzato, in aperto, che confronta due regimi di terapia insulinica (terapia insulinica intensificata vs cura standard) per determinare se la normoglicemia a digiuno ottenuta con terapia insulinica intensificata è in grado di ridurre l'incidenza di restenosi angiografica a 6 mesi dopo l'angioplastica periferica .

Settanta pazienti consecutivi con diabete mellito di tipo 2 e malattia arteriosa periferica (PAD) definita alla valutazione angiografica e/o manifestazioni cliniche, saranno ricoverati presso il nostro Istituto per sottoporsi alla procedura PTA. Dopo la procedura, i pazienti idonei verranno selezionati per entrare nello studio.

Una settimana dopo la dimissione dall'ospedale dopo la procedura PTA, i pazienti torneranno alla clinica ambulatoriale di diabetologia per essere assegnati in modo casuale a ricevere terapia insulinica intensificata o cure standard. I trattamenti Prestudy potrebbero essere la sola dieta, agenti antidiabetici orali o insulina una volta al giorno e agenti antidiabetici orali.

Saranno valutati due gruppi

• Terapia insulinica intensificata: tre somministrazioni di insulina regolare o analoghi dell'insulina ad azione rapida prima dei pasti in combinazione con l'analogo dell'insulina ad azione prolungata glargine la sera. L'obiettivo del trattamento sarà un livello di glicemia a digiuno di 5,5 mmol/L (99 mg/dl) e un HbA1c<6,5% alla fine del follow-up.
• Cure standard: il trattamento sarà una volta al giorno con insulina ad azione prolungata e agenti antidiabetici orali per raggiungere livelli di HbA1c <7,0% alla fine del follow-up.

Le visite di routine saranno programmate dopo 1, 2, 4 settimane e poi a 2, 4 e 6 mesi.

A tutti i pazienti verrà chiesto di monitorare i livelli di glucosio nel sangue ogni mattina e documentare l'ipoglicemia e i profili glicemici a sei punti di 1 giorno (prima e 2 ore dopo colazione, pranzo e cena) prima di ogni visita clinica.

Nel braccio della terapia insulinica intensificata, i pazienti verranno contattati telefonicamente ogni settimana per raggiungere i livelli di glucosio a digiuno a 5,5 mmol/L attraverso un regime titolato.

Verrà seguito il seguente regime di titolazione, in accordo con (48):

Media dei valori FPG automonitorati Aumento del dosaggio di insulina ad azione prolungata (UI) >180 mg/dl (>10 mmol/l) 8 140-180 mg/dl (7,8-10 mmol/l) 6 120-140 mg/ dl (6,7-7,8 mmol/l) 4 100-120 mg/dl (5,6-6,7 mmol/l) 2 72-100 mg/dl ( 4,0-5,6 mmol/l) nessuna variazione <72 mg/dl (<4,0 mmol/l) /l) decremento 2 Approvazione Etica Il protocollo è conforme alle linee guida contenute nella "Dichiarazione di Helsinki 2" e alla normativa nazionale vigente.

Il protocollo, il modulo di consenso informato del sito e qualsiasi altra informazione scritta fornita ai pazienti prima di qualsiasi arruolamento saranno approvati dal Comitato etico locale e il ricercatore principale si assumerà la responsabilità di garantire che questa procedura venga seguita. Se, durante lo studio, è necessario modificare il modulo di consenso informato, lo sperimentatore sarà responsabile di garantire che i comitati etici locali esaminino e approvino questi documenti modificati prima di inserire nuovi soggetti nello studio.

I disagi dei pazienti inclusi negli studi sono in tutti i casi lievi e temporanei. I rischi connessi alla partecipazione a tutti gli studi sono limitati. Considerando i potenziali benefici legati alla prevenzione della restenosi dopo angioplastica periferica nei pazienti diabetici, riteniamo che queste indagini siano giustificate.

L'utilizzo di farmaci in questo progetto sarà soggetto a norme di sicurezza istituzionali e nazionali per garantire la sicurezza dei lavoratori e prevenire danni all'ambiente e alla comunità.

Disegno sperimentale Durante il periodo di ricovero, prima della procedura, dai pazienti idonei ad entrare nello studio, verranno prelevati campioni di sangue prima della colazione per la valutazione della glicemia, dell'insulina sierica e degli FFA plasmatici. Saranno prelevati campioni per valutare i polimorfismi genici, l'isolamento delle cellule progenitrici endoteliali circolanti e per studiare la via di segnalazione dell'ossido nitrico mediata dall'insulina.

Al momento della procedura angiografica e angioplastica, verranno prelevati campioni di sangue dai distretti arteriosi e venosi femorali per la valutazione degli indici di attivazione endoteliale/apoptosi, infiammazione e rimodellamento della matrice. Verrà prelevato un campione venoso per l'isolamento delle cellule progenitrici endoteliali e la valutazione dell'espressione genica.

Dopo la procedura di angiografia periferica e angioplastica, in Ambulatorio, prima della randomizzazione, tutti i pazienti eseguiranno un esame fisico di base e prelievi di sangue per valutare sia i parametri metabolici per definire il grado di controllo del glucosio e gli indici di attivazione endoteliale/apoptosi, infiammazione e rimodellamento della matrice e isolamento del DNA.

Al momento di questa visita, i pazienti verranno assegnati in modo casuale al trattamento insulinico intensivo per 6 mesi o alla cura standard per il controllo glicemico, in aggiunta al loro consueto trattamento cardiovascolare. Un programma di dieta e attività fisica simile sarà pianificato per entrambi i gruppi. A 2, 4 e 6 mesi verrà ripetuto un esame obiettivo e prelievi di sangue per valutare sia i parametri metabolici per definire il grado di controllo del glucosio che gli indici di attivazione/apoptosi endoteliale, infiammazione e rimodellamento della matrice. Saranno prelevati campioni per valutare le cellule progenitrici endoteliali circolanti e per studiare la via di segnalazione dell'ossido nitrico insulino-mediata e la sua modulazione mediante normoglicemia a digiuno prolungato.

Dopo 6 mesi o prima in presenza di sintomi, eseguiranno un controllo angiografico e valutato per la presenza di restenosi. A questo punto verranno prelevati campioni di sangue dai distretti arteriosi e venosi femorali per la valutazione degli indici di attivazione/apoptosi endoteliale, infiammazione e rimodellamento della matrice. Verrà prelevato un campione venoso per l'isolamento delle cellule progenitrici endoteliali e la valutazione dell'espressione genica. Durante il periodo di ricovero, prima della colazione verranno prelevati campioni di sangue per la valutazione della glicemia, dell'insulina sierica e degli FFA plasmatici.